Проведення скринінгу лікувально-профілактичних засобів серед біофлавоноїдів, антиоксидантів з різноманітними механізмами дії та ентеросорбентів в умовах пероральної інтоксикації. Високочутливий спосіб ідентифікації ДНОК в органах і тканинах тварин.
Аннотация к работе
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИЗ дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м.Київ, вул.. Проведені скринінгові дослідження показали, що в умовах гострого (ЛД50) перорального отруєння пестицидом найбільш високу захисну активність виявляє силибор (83,4%) і ацетат а-токоферолу (50,0%). Дослідженнями по розробці оптимального дозового режиму застосування комбінації силібору з а-токоферолом за допомогою двохфакторного експерименту встановлене, що ці захисні засоби виявляють найбільшу детоксикуючу активність при їхньому введенні в дозах 140,64 та 21,52 мг/кг, відповідно, за 70 хвилин до початку надходження ДНОК до організму. Вивчення токсикокінетики ДНОК в умовах комбінованого застосування силібору з ацетатом а-токоферолу з метою профілактики гострого отруєння цим токсичним агентом дозволило встановити, що в реалізації механізму протекторної детоксикуючої дії цих препаратів важлива роль належить їх спроможності корегувати характер проходження ДНОК в організмі, ключовим компонентом чого є посилення природних шляхів детоксикації організму, головним чином на етапах його біотранспорту та біотрансформації, що істотно впливає на процеси розподілення та елімінації ДНОК. Проведенные скрининговые исследования показали, что в условиях острого (ЛД50) перорального отравления пестицидом наиболее высокую защитную активность оказывает силибор (83,4%) и ацетат а-токоферола (50,0%).Серед органічних сполук, які широко використовуються в промисловості й сільському господарстві, важливе місце посідають алкілпохідні 2,4-динітрофенолу (2,4-ДНФ), зокрема, динітроортокрезол (ДНОК), промисловий синтез якого щорічно зростає, у тому числі в Донбаському регіоні на Рубіжанському ВАТ “Краситель”. Роботами (Л.В.Савченкова, 1991; Г.К.Грызунова, 1993), проведеними раніше в лабораторії кафедри фармакології ЛДМУ, встановлено, що біофлавоноїди мають можливість індукувати монооксигеназну систему печінки. Разом з тим, до нинішнього часу відсутня в повному обсязі інформація про токсикокінетику ДНОК та можливість її модифікації за допомогою засобів детоксикації, які застосовуються з профілактичною метою, що перешкоджає вивченню умов оптимального забезпечення попередження взаємодії між токсичним агентом і чутливими до нього біосубстратами організму в умовах попереднього введення різноманітних препаратів, включаючи біофлавоноїди і антиоксиданти. Таким чином, викладене вище вказує на необхідність експериментального обґрунтування доцільності застосування біофлавоноїдів у комбінації з антиоксидантами і вивчення їхнього впливу на характер перебігу токсичного процесу, викликаного ДНОК в плані модифікації його токсикокінетики. Мета роботи - експериментально обґрунтувати необхідність профілактичного застосування біофлавоноїдів і антиоксидантів при гострому отруєнні ДНОК та спроможність цих препаратів модифікувати токсикокінетику отрути на різних етапах її проходження в організмі.Токсикокінетичні дослідження проводились на моделі гострої пероральної ДНОК-інтоксикації. Експериментальною моделлю служив патологічний процес, який розвивається у тварин при внутрішньошлунковому введенні 1% водного розчину натрієвої солі ДНОК виробництва Рубіжанського ВАТ “Краситель” у дозі, відповідній середньосмертельній (ЛД50) і більше. При розробці оптимального режиму дозування комбінації цих препаратів їх вводили в різних дозах і в різний час до та після надходження ДНОК до організму, а також одночасно з отрутою. Оптимальний час введення комбінації препаратів, яка вивчається, проводили шляхом інтерполяції отриманих в досліді даних ефективності останніх (% виживання) на квадратичну функцію з наступним її математичним аналізом і обчисленням її точки екстремуму прирівнюванням похідної першого порядку до нуля (В. Б. Токсикокінетичні параметри ДНОК - максимальна концентрація в біосередовищі (Cmax), час досягнення максимальної концентрації в біосередовищі (tmax), константа швидкості елімінації (kel), константа швидкості екскреції (kex), константа швидкості абсорбції (k01), константи швидкостей переходу (kij), період напівелімінації (t1/2), період напівабсорбції (t1/2,a), період напіврозподілення (t1/2,a), початкова концентрація, яка здається (С0), період напіввиведення (t1/2,ex), обєм розподілення (Vd), загальний обєм розподілення (Vb), питомий обєм розподілення (Dd), стаціонарний обєм розподілення (Vss), стаціонарна концентрація (Css), загальний кліренс (Clt), площа під кінетичною кривою графіка залежності концентрації від часу (AUC), середнього часу перебування ксенобіотика в організмі (MRT)) розраховували в межах одночасткової моделі, одночасткової моделі зі всмоктуванням, двухчасткової моделі, а також двухчасткової моделі зі всмоктуванням за розробленою нами компютерною програмою з використанням прийому розрахунку їхньої величини, описаному в літературі (В. Н.Токсикометричними дослідженнями встановлено, що ЛД50 ДНОК складає 48,7±7,7 мг/кг (43,0е55,0), що згідно ГОСТУ 12.1.