Патогенетичні ланки пошкодження нейронів головного мозку при гостострій церебральній ішемії. Оцінка впливу різних інфузійних розчинів на інтенсивність нейронних деструктивних змін в головному мозку при експериментальному порушенні мозкового кровообігу.
Аннотация к работе
Міністерство охорони здоровя України Вінницький національний медичний університет ім. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наукПроблема лікуванняішемічного мозкового інсульту (ІМІ) має велике медико-соціальне значення в Україні та всьому світі, що пояснюється його значною питомою вагою в структурі смертності та інвалідності населення, в той час, як дуже мало ефективних методів лікування доступні для пацієнтів, які перенесли інсульт [52,196,398].З кожним роком кількість інсультів збільшується. Виділяють більше 100 модифікуючих і немодифікуючих факторів ризику розвитку ГПМК [59].Сучасним лікуванням ІМІ з позиції доказової медицини є проведення тромболітичної терапії та тромбектомії [134,193, 376, 378].Багато дослідників зазначають, що тромболізис при ІМІ ефективний в межах 4,5 год від початку розвитку захворювання, а проведення його поза межами «терапевтичного вікна» є неефективним та підвищує ризик розвитку реперфузійного пошкодження[164,376, 378, 430]. При лікуванні пацієнтів з ІМІ потрібно використовувати лікарські засоби, дія яких одночасно направлена на інгібування ішемічного каскаду на різних етапах його розвитку в звязку з багатогранністю патогенезу ІМІ [102,119].Враховуючи багатогранність патогенезу ішемічного ушкодження ГМ фармакологічна корекція інсульту повинна одночасно включати вплив на основні патогенетичні ланки ішемії (зниження кровотоку, порушення кислотно-лужної рівноваги, дисбаланс в енергетичних процесах, ендотеліальну дисфункцію (ЕД) та ін.), що може забезпечуватись завдяки проведенню адекватної ІТ[127, 343]. Пирогова МОЗ України: “Експериментальне обґрунтування ефективності комплексних інфузійних препаратів на моделях гострого порушення мозкового кровотоку», що є фрагментом планової НДР на тему: «Обґрунтувати створення та застосування колоїдно-гіперосмолярних плазмозамінників та розчинів для консервування і ресуспендування еритроцитів» (КПКВ 6561040, № держреєстрації 0113U003167) та “Експериментальне обґрунтування ефективності комплексних інфузійних препаратів на моделях гострого порушення мозкового кровотоку», що є фрагментом планової НДР на тему: «Обґрунтувати застосування та вивчити ефективність нових комплексних колоїдних інфузійних препаратів (лабораторно-експериментальне і клінічне дослідження)» (КПКВ 6561040, № держреєстрації 0116U000178). Встановити наявність та оцінити ступінь найбільш ефективної терапевтичної дії колоїдно-гіперосмолярного розчину HAES-LX-5%, колоїдно-ізоосмолярного розчину ГЕК 130, ізоосмолярного 0,9% розчину NACL та гіперосмолярного розчину маніту в різних дозах та схемах введення при гострому ішемічному пошкодженні головного мозку у щурів за показником летальності.Формування стійкого структурно-морфологічного дефекту при МІ може тривати 3-6 год після виникнення перших симптомів інсульту, створюючи ”терапевтичне вікно”, протягом якого можна відновити кровопостачання ішемізованої ділянки ГМ, призупинити процес її формування, а відтак і мінімізувати неврологічний дефіцит [176]. Під час розвитку ГЦІ спостерігається певна послідовність виникнення каскаду метаболічних порушень: зменшення МК нижче 55 мл/100 г за 1 хв проявляється гальмуванням синтезу білка, а нижче 35 мл/100 г за 1 хв стимулює анаеробний гліколіз [70]; якщо МК менше 20 мл/100 г за 1 хв (верхній ішемічний поріг або поріг утрати електричної функції нейронів), на фоні максимального підвищення фракції витягу кисню з артеріальної крові до 45-50% знижується швидкість церебрального метаболізму. Пригнічення енергетичної продукції у клітині супроводжується порушенням функції Na /K -АТФАЗНОЇ ферментної системи з подальшим розладом трансмембранних іонних градієнтів [226], що призводить до поступлення Ca2 у клітини, деполяризації клітинних мембран та подальшого припливу Ca2 у клітини через потенціалзалежні кальцієві канали [403]. Внутрішньоклітинне накопичення іонів Са2 викликає перевантаження мітохондрій з розєднанням окисного фосфорилювання і посиленням катаболічних процесів, що супроводжуються переходом Са2 в активну форму у вигляді сполуки з внутрішньоклітинним рецептором кальмодуліном, це веде до активації кальмодулінзалежних протеїнкіназ, ліпаз і ендонуклеаз, фрагментації дезоксирибонуклеїнових кислот, загибелі клітини (некроз або апоптоз) [100, 380]. Активація NMDA-рецепторів спричиняє підсилення входу Na у клітину та короткочасну деполяризацію постсинаптичної мембрани, що додатково збільшує приплив Ca2 у клітину через агоністзалежні (NMDA) та потенціалзалежні канали [443].Різке зниження РН крові в ранньому постішемічному періоді є несприятливою прогностичною ознакою [81]: пригнічуються метаболізм, іонний транспорт, накопичуються внутрішньоклітинно іони Са2 , запускається глутамат-кальцієвий каскад, розвивається клітинний набряк, цитотоксичний вплив, що змінює фізико-хімічні властивості мембран нейронів і судинного ендотелію [185].
План
ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ВСТУП
РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ТА ІНТЕНСИВНА ТЕРАПІЯ ГОСТРОЇ ЦЕРЕБРАЛЬНОЇ ІШЕМІЇ: СТАН ПРОБЛЕМИ НА СЬОГОДНІ ТА ПЕРСПЕКТИВИ
1.1 Патогенетичні ланки пошкодження нейронів головного мозку при гостострій церебральній ішемії
1.2 Волемічні, реологічні порушення та ендотеліальна дисфункція при гострому ішемічному інсульті
1.3 Основні напрямки лікування ішемічного інсульту згідно доказової медицини
1.4 Сучасна інфузійна терапія гострого ішемічного інсульту: досягнення, недоліки та перспективи подальшого розвитку
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
РОЗДІЛ 3. ВИВЧЕННЯ ЛІКУВАЛЬНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ ДОСЛІДЖУВАНИХ ІНФУЗІЙНИХ ЗАСОБІВ НА ПЕРЕБІГ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ЦЕРЕБРАЛЬНОЇ ІШЕМІЇ
3.1 Скринінг терапевтичної ефективності інфузійних розчинів в різних дозах та режимах введення на моделі гострого порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом у щурів
3.2 Характеристика впливу 0,9% NACI, HAES-LX-5% та ГЕК 130 на церебральну гемодинаміку в умовах експериментального постреперфузійного ішемічного ураження головного мозку
3.3 Оцінка ефективності ізоосмолярного 0,9% розчину NACL,колоїдно-гіперосмолярного розчину HAES-LX-5%, колоїдно-ізоосмолярного розчину ГЕК 130 за показниками летальності, когнітивних функцій та динамікою неврологічного дефіциту в умовах ГПМК
3.4 Порівняльна оцінка впливу різних інфузійних розчинів на інтенсивність нейродеструктивних змін в головному мозку при експериментальному гострому порушенні мозкового кровообігу
РОЗДІЛ 4. ДОСЛІДЖЕННЯ МЕТАБОЛІЧНИХ ПРОЦЕСІВ В ГОЛОВНОМУ МОЗКУ ТА КРОВІ ЩУРІВ ЗА УМОВ ГОСТРОЇ ЦЕРЕБРАЛЬНОЇ ІШЕМІЇ НА ТЛІ ФАРМАКОТЕРАПІЇ: 0,9% NACI, HAES-LX-5% ТА ГЕК
4.1 Оцінка біохімічних показників головного мозку щурів за умов двобічної оклюзії внутрішніх сонних артерій на тлі фармакотерапії досліджуваними інфузійними розчинами
4.2 Динаміка біохімічних показників головного мозку щурів за умов ішемії-реперфузіїна тлі фармакотерапії інфузійними розчинами
4.3 Порівняльна характеристика показників загального аналізу крові та коагулограми крові щурів з гострою експериментальною церебральною ішемією на тлі корекції досліджуваними інфузійними розчинами
4.4 Оцінка терапевтичної дії різних інфузійних розчинів на показники кислотно-лужної рівноваги крові щурів з гострою церебральною ішемією
РОЗДІЛ 5. ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА ЛІКУВАЛЬНОЇ ДІЇ 0,9% NACL,HAES-LX-5% ТА ГЕК 130 ЗА ДИНАМІКОЮ МОРФОЛОГІЧНОЇ СТРУКТУРИ СЕНСОМОТОРНОЇ КОРИ ЩУРІВ З МОДЕЛЬОВАНОЮ ІШЕМІЄЮ-РЕПЕРФУЗІЄЮ ГОЛОВНОГО МОЗКУ
5.1 Характеристика морфологічної структури сенсомоторної кори у інтактних щурів та тварин з ГПМК без фармакокорекції
5.2 Характеристика морфологічної структури сенсомоторної кори щурів після модельованої ішемії-реперфузії на фоні введення 0,9% розчину NACL
5.3 Характеристика морфологічної структури сенсомоторної кори щурівпісля модельованої ішемії-реперфузіїна фоні введення ГЕК 130
5.4 Характеристика морфологічної структури сенсомоторної кори щурів після модельованої ішемії-реперфузії на фоні введення HAES-LX-5%.
РОЗДІЛ 6. ДОСЛІДЖЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ РІЗНИХ СХЕМ ІНФУЗІЙНОЇ ТЕРАПІЇ У ПАЦІЄНТІВ З ГОСТРИМ ПОРУШЕННЯМ МОЗКОВОГО КРОВООБІГУ ЗА ІШЕМІЧНИМ ТИПОМ
6.1 Звязок летальності пацієнтів при гострому порушенні мозкового кровотоку за ішемічним типом з лабораторно-функціональними показниками (ретроспективне дослідження)
6.2 Аналіз показника летальності чотирьох груп пацієнтів з гострим ішемічним інсультом в умовах стаціонару після диференційованої інфузійної терапії різними розчинами (проспективне дослідження)
6.3 Динаміка впливу та звязок з летальністю досліджуваної інфузійної терапії у пацієнтів з ГПМК за ішемічним типом за показниками аналізу крові та системної гемодинаміки
6.4 Оцінка впливу різних схем інфузійної терапії на показниками кислотно-лужної рівноваги у пацієнтів з ГПМК за ішемічним типом на фоні інтенсивної терапії: 0,9% NACI, манітом, HAES-LX-5% та ГЕК 130
РОЗДІЛ 7. ВИВЧЕННЯ ВПЛИВУ ДОСЛІДЖУВАНИХ СХЕМ ІНФУЗІЙНОЇТЕРАПІЇ НА ПОКАЗНИКИ ГЕМОДИНАМІКИ ТА НЕВРОЛОГІЧНИЙ СТАТУС ПАЦІЄНТІВ З ЦЕРЕБРАЛЬНОЮ ІШЕМІЄЮ
7.1 Оцінка терапевтичної ефективності застосування досліджуваних схем інфузійних розчинів у пацієнтів з ГПМК за неврологічними шкалами: FOUR, ШКГ, NIHSS та BIS-індексом
7.2 Порівняльна оцінка активності маркерів нейродеструкції головного мозку та ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з гострим ішемічним інсультом на фоні корекції досліджуваними інфузійними схемами
7.3 Порівняльна характеристика терапевтичного впливу інфузійних схем з 0,9% NACI, манітом, HAES-LX-5% та ГЕК 130 при гострій церебральній ішемії за показниками церебральної гемодинаміки
СА САТ СКТ - - сонна артерія - - систолічний артеріальний тиск - - спіральна компютерна томографія
СОД СДК - супероксиддисмутаза - сенсомоторна ділянка кори
ТІ ТК - терапевтичний індекс - трієнкетони
УРПУ ЦВТ ЦІ ЦПТ - умовний рефлекс пасивного уникання - центральний венозний тиск - церебральна ішемія - церебральний перфузійний тиск
ЦНС ЧД ЧСС ШКГ АВ ВВ ВЕ CBF - центральна нервова система - частота дихання - частота серцевих скорочень - Шкала ком Глазго - актуальний гідрокарбонат крові - буферні основи -надлишок буферних основ - загальний мозковий кровотік
FOUR NIHSS NSE Ра СО2 PO2 РН SB - FULLOUTLINEOFUNRESPONSIVENESS - NATIONALINSTITUTESOFHEALTHSTROKESCALE - нейрон-специфічна енолаза -напруженнявуглекислого газу в артеріальній крові -напруженнякисню в артеріальній крові -відємний десятковий логарифм «концентрації» іонів водню -стандартний гідрокарбонат крові