Вимоги до випробування лікарських форм на розчинення в загальній системі заходів забезпечення якості медичних засобів. Критерії проведення стандартизації у галузі фармації. Огляд складу компонентів для встановлення добової концентрації медикаментів.
Аннотация к работе
ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття ступеня кандидата фармацевтичних наукВипробування на розчинення застосовують на стадії створення препарату - при фармацевтичній розробці для вивчення властивостей діючої речовини та вибору складу препарату, на стадії виробництва при рутинному контролі у процесі виробництва і при випуску готової продукції, у дослідженнях біоеквівалентності препаратів, а також при контролі якості препарату, що знаходиться на ринку. Метою дослідження є систематичне вивчення критичних чинників і стандартизація випробувань на розчинення згідно цілей їх застосування, обґрунтування критеріїв валідації методик випробувань на розчинення, а також розробка та обґрунтування прогнозу вірогідності виконання тесту “Розчинення” у незалежних лабораторіях за результатами підприємства-виробника, у відповідності до нових вимог загальної статті “Тест “Розчинення” для твердих дозованих форм” ДФУ 1.2. У процесі стандартизації критичних чинників методики випробування на розчинення надано рекомендації щодо запобігання їх негативного впливу на результати випробувань. Запропоновано й обґрунтовано вимоги до діапазону та критеріїв валідації методик тесту “Розчинення” для твердих дозованих форм (ТДФ) із традиційним вивільненням. Розроблено оригінальні прийнятні для їх застосування у випробуваннях на розчинення, методики кількісного визначення діючих речовин в препаратах.В першому розділі наведено аналіз літературних даних щодо питань гармонізації вимог до випробування на розчинення, що проводиться провідними фармакопеями світу. У результаті проведеного аналізу зясовано, що ЕР багато в чому прийняла підходи USP до проведення випробувань на розчинення. Розглянуто критичні чинники методики випробування на розчинення, що описані в літературі та можуть вплинути на отримання достовірних результатів випробування на розчинення. Таким чином, досліджено можливість включення нових вимог до тесту “Розчинення” в ДФУ 1.2. У звязку з цим нами досліджена оптична густина (ОГ) розчинів ПАР, що, згідно з літературними даними, найчастіше використовуються у випробуваннях на розчинення, із метою визначення інтервалу довжин хвиль для СФ-вимірювань розчинів ПАР відповідно до вимог ДФУ 1.2 до ОГ розчинників.Нами досліджено, що титриметричні методики кількісного визначення етамбутолу гідрохлориду у таблетках в USP і у Фармакопеї Британії (ВР) трудомісткі, обтяжені великою систематичною похибкою та не мають достатньої чутливості для визначення етамбутолу гідрохлориду при проведенні тесту “Розчинення”. СФ-методика тесту “Розчинення” в USP, яка також повязана із трудомістким і знижуючим точність процесом екстракції, за своїми валідаційними характеристиками взагалі не придатна для визначення за методом стандарта, а також не виявляє необхідну робасність. Для розробки більш експресної та робасної методики визначення етамбутолу гідрохлориду у таблетках нами був досліджений процес комплексоутворення етамбутолу з іонами міді. Тому нами було вивчено умови використання міді сульфату як комплексоутворюючого агенту: встановлені оптимальні концентрації етамбутолу, іонів міді та гідроксид-іонів у випробовуваному розчині, за яких забезпечується отримання достовірних результатів аналізу. Це становило від 50% до 150% у перерахунку на вміст діючої речовини у препараті, що ширше мінімально необхідного діапазону валідації методики для тесту “Розчинення”.Дослідження біодоступності та біоеквівалентності генеричних лікарських засобів” ДФУ 1.2, а також рекомендацій інших провідних документів зі стандартизації у сфері фармації, біоеквівалентність певних груп препаратів можна доводити in vitro шляхом порівняння профілів розчинення препаратів. Загальні рекомендації статті 2.9.3 у частині стандартизації методики випробування розповсюджуються і на дослідження профілів розчинення. Проте, дослідження профілів розчинення мають певні особливості, які слід враховувати при стандартизації методик. Критерії прийнятності результатів тесту “Розчинення” та порівняння профілів розчинення різняться корінним чином у відповідності до призначення цих випробувань. Тому перенесення вимог до валідаційних характеристик тесту “Розчинення” на методику порівняння профілів розчинення призводить до невиправдано жорстких вимог до критеріїв валідації.На підставі проведеного порівняльного аналізу фармакопейних вимог у ДФУ 1.2 включено загальну статтю “2.9.3 Тест “Розчинення” для твердих дозованих форм”, гармонізовану з EP; У відповідності з новими вимогами запропоновано підходи та критерії валідації методик кількісного визначення для використання їх в тесті “Розчинення”. Критичні чинники, а також підходи та критерії валідації методик кількісного визначення у випробуваннях на розчинення враховано при розробці та валідації методики тесту “Розчинення” багатокомпонентного препарату “Новалгін”.