Структура и синтез гормона роста, особенности его секреции и активируемые им сигнальные белки. Рецепторы и биологические эффекты соматомединов. Характеристика и методы лечения эндокринных патологий, связанных с недостаточностью и избытком соматотропина.
Аннотация к работе
Структура и синтез гормона роста 3. Гормон роста в крови 5. Молекулярный механизм действия и биологические эффекты гормона роста 5.1 Рецептор гормона роста и сопряжённые с ним белки 5.2 Сигнальные пути, активируемые гормоном роста 5.3 Соматомедины, их секреция, рецепторы и биологические эффекты 5.4 Суммарные биологические эффекты гормона роста 6. Этот процесс регулируется многими гормонами, одним из главных (если не самым главным) в этом процессе является гормон роста, иначе именуемый соматотропином. Поэтому знание данного вопроса необходимо, а изучение его актуально как с теоретической, так и с практической точки зрения, особенно в отношении соматотропина - одного из ключевых тропных гипофизарных гормонов человека и животных. Целью моей работы является описание основных известных на сегодняшний день молекулярных механизмов регуляции синтеза и секреции гормона роста, описание химической структуры этого гормона и молекулярных механизмов его действия, включая описание его рецепторов, сигнальных путей, через него активируемых гормоном, и примеры некоторых белков, синтез которых им индуцируется. В 1987 году был клонирован ген и изучена структура рецептора гормона роста у кролика и человека (Д.В. Леунг, С.А. Спенцер, Г.Кахианес и другие). В 1989 году был предложен механизм образования этого белка в результате альтернативного сплайсинга гена рецептора гормона роста. К 1992 году стало понятно, что рецептор гормона роста при активации активирует МАР-каскад. В 1993 году доказан механизм образования белка, связывающего гормон роста, через протеолиз его рецептора, установлена способность гормона роста активировать транскрипционный фактор сывороточного ответа, уже до того известный своей способностью активировать транскрипцию некоторых мышечных белков. В 1994 году открыли активацию через рецептор гормоном роста сигнального пути с участием IRS-белков. В том же году открыли его способность активировать STAT белки. К 1996 году расшифровали доменную структуру рецептора гормона роста и установили приблизительно функцию каждого из доменов; обнаружили способность гормона роста стимулировать вход кальция в клетку, зависимый от активации протеинкиназы С. К 1999 году доказана активация транскрипции гена ИФР-1 гормоном роста через активацию STAT-5. К 2003 году стало известно, что помимо JAK-2 рецептор гормона роста способен напрямую активировать и Lyn-киназу. Два разных гена (обозначаемых GH1 и GH2, от английского «growth hormone» - гормон роста) кодируют два разных варианта гормона роста - соответственно основной вариант, или GH-N, и минорный вариант, или GH-V. Главный продукт экспрессии гена GH1 - это и есть типичная изоформа гормона роста, имеющая в составе 191 аминокислотный остаток и молекулярную массу 22129Да, иначе именуемая 22К-GH, образуемый через стадию прогормона молекулярной массой 28кДа, структура показана на рисунке №1. Несмотря на наличие столь большого числа изоформ, считают, что все они имеют примерно одинаковую третичную структуру, включающую 4 ?-спирали, хотя в 20К-GH конец первой (с N-конца) ?-спирали и часть пели между первой и второй спиралями отсутствует [2]. Этот рецептор представляет из себя трансмембранный белок, включающий 7 трансмембранных доменов (423 аминокислотных остатка), N-конец внеклеточный и гликозилированный, а С-конец цитоплазматический, белок имеет пальмитолированный остаток цистеина вблизи С-конца [3]. Деполяризация открывает потенциалзависимые Ca2 - каналы, что в итоге ведёт к увеличению концентрации Ca2 в этих клетках и усилению экзоцитоза везикул с соматотропином, то есть к увеличению его секреции. Но позже существование GHBP пришлось признать.