Дослідження шляхів отримання дисульфідів. Аналіз методів їх синтезу на основі окиснення тіолів 1,4-нафтохінону та умов одержання сульфенілхлоридів 1,4-нафтохінону. Синтез сірко- та азотовмісних гетероциклів на основі біфункціональних сульфенілхлоридів.
Аннотация к работе
національний університет „Львівська політехніка”Захист відбудеться “10” березня 2006 р. о 14 00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 у Національному університеті „Львівська політехніка” за адресою: 79013, м. Дисертація присвячена синтезу нових похідних 1,4-нафтохінонсульфенових кислот, для яких розроблені препаративні методи синтезу, встановлено будову та вивчені фізико-хімічні властивості. Досліджені різні шляхи отримання дисульфідів та запропоновано зручний метод їх синтезу на основі окиснення тіолів 1,4-нафтохінону. Проведений прогноз біологічної активності синтезованих похідних 1,4-нафтохінонсульфенових кислот з допомогою компютерної програми “PASS”, показав доцільність подальших досліджень сполук цього ряду. На основе биологического скрининга среди синтезированных производных 1,4-нафтохинонсульфеновых кислот найдены вещества с бактерицидной, фунгицидной, рострегулирующей активностями с малой и средней токсичностью - 2-{3[N-(1-формил-3-метилбутил)аминотио]-1,4-диоксо-1,4-дигидронафтален-2-иламино}-4-метилпентанова кислота (55а), этиловий эфир циано-[3-(1-формил-3-метилбутиламино)-1,4-диоксо-1,4-дигидронафтален-2-илтио]-уксусной кислоты (58а), 2-[1,4-диоксо-3-(N-фениламинотио)-1,4-дигидронафтален-2-иламино]-4-метилпентанова кислота (55в), 2-(морфолино-4-илтио)-3-хлор-1,4-нафтохинон (41б), 2-амино-3-(4-хлороцикло-2-тиопентенил)-1,4-нафтохинон (42), 2-амино-3-(2-хлоро-2-фенилетилтио)-1,4-нафтохинон (43а).Поєднання таких замісників значно розширює можливість використання цих сульфенілнафтохінонів у різноманітних хімічних перетвореннях, а також дає можливість передбачити наявність виняткових фізико-хімічних властивостей та біологічної активності широкого спектру дії, що надає актуальності синтезу та дослідженню сполук цього класу. Робота є частиною фундаментальних досліджень кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології та науково-дослідних тем ДБ „Скринінг” (№ держреєстрації 0102U001199) та ДБ „Хінон” (№ держреєстрації 0104U002315), що виконувалися в Національному університеті „Львівська політехніка” у 2003-2005р.р. Розробка препаративних методик синтезу нових похідних 1,4-нафтохінонсульфенових кислот, які можуть виступати як синтони в подальших синтетичних перетвореннях, та вивчення їх фізико-хімічних властивостей та біологічної активності. досліджено реакцію 2-гідрокси-та 2-(2,3-ди-трет-бутил-4-гідроксифеніл)-3-сульфенілхлоридів 1,4-нафтохінону з тріетиламіном та виділено відносно стабільний 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-дієніліден)-3-тіоксо-2,3-дигідро-1,4-нафтохінон. Розроблено препаративно зручні шляхи синтезу дисульфідів, тіолів, сульфенілхлоридів на основі заміщеного 1,4-нафтохінону та доведено можливість їх використання як синтонів для одержання нових сульфенатів, сульфенамідів, сірко-та азотовмісних гетероциклічних сполук.Перший метод полягав у взаємодії 2-амінозаміщених-1,4-нафтохінонів (2а-ж), 2-гідрокси-3-хлоро-1,4-нафтохінону (3) та 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону (1) з дисульфідом натрію (Схема 1). Як вихідна сполука для синтезу 2-амінозаміщених-3-хлор-1,4-нафтохінонів був використаний 2,3-дихлор-1,4-нафтохінон. Встановлено, що біс-(2-гідрокси-1,4-нафтохінон)-3-дисульфід (6), при нагріванні реакційної суміші вище 35ОС перетворюється в описаний в літературі біс-(2-гідрокси-1,4-нафтохінон)-3-сульфід (10), тому реакцію проводили при температурі нижче за 15ОС. Оскільки при синтезі дисульфідів цим методом утворювались побічні продукти, які зменшували вихід дисульфідів, а при недотриманні температурних умов відбувалося утворення сульфідів, з метою підвищення виходів та чистоти дисульфідів нами було проведено взаємодію 2-амінозаміщених-1,4-нафтохінонів (13а-ж) та 1,4-нафтохінону (12) з монохлоридом сірки в інертних розчинниках у присутності тріетиламіну (Схема 2). 2-Аміно-3-хлор-1,4-нафтохінон (2а), 2-гідрокси-3-хлор-1,4-нафтохінон (3) та 2,3-дихлор-1,4-нафтохінон (1) були перетворені в тіоціанати, які при гідролізі ацетатом амонію в оцтовій кислоті привели до утворення відповідних дисульфідів 1,4-нафтохінону (4а, 5, 7, 6).Було досліджено хлороліз тіолів, дисульфідів та сульфідів заміщеного 1,4-нафтохінону під дією трьох хлоруючих агентів - хлору, сульфурилхлориду (в присутності каталізаторів - сечовини та трифенілфосфіну та без них) та N-хлорсукциніміду. В результаті встановлено, що синтез сульфенілхлоридів із задовільними виходами проходить при взаємодії тіольних похідних 1,4-нафтохінону з N-хлорсукцинімідом (Схема 5). Єдиним виключенням був 2,3-дисульфенілхлорид-1,4-нафтохінон (21) (Схема 5). На основі сульфенілхлоридів 1,4-нафтохінону (21, 22а-з, 23) були проведені реакції зі спиртами та фенолятом натрію з утворенням відповідних сульфенатів (24а-в), (25-31а-в), (32а-в) (Схема 6). Сульфенілхлориди (47) та (22з) були оброблені тріетиламіном, що привело до утворення 3-тіоксонафтален-1,2,4-триону (48) та 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-дієніліден)-3-тіоксо-2,3-дигідро-1,4-нафтохінону (49) (Схема 9).