Синтез новых классов биологически активных соединений на основе исследований реакций 1,2,4-триазолов с тиранами. Закономерности "структура-активность" в ряду синтезированных соединений. Пути создания высокоэффективных биологически активных веществ.
Аннотация к работе
Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранамиРяд производных 1,2,4-триазола используется в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов для лечения грибковых инфекций (флуконазол, итраконазол, терконазол), вирусных инфекций (рибавирин, Maraviroc), психических расстройств (тразодон, нефазодон, альпразолам, триазолам, Brotizolam), рака груди (летрозол, анастрозол), заболеваний сердечно-сосудистой системы (тиотриазолин, кардиотрил, Trapidil). Для 3-алкокси-и 3-арилокси-5-бром-1,2,4-триазолов реакция преимущественно протекает по положению N2 триазольного цикла, а для 3-аминозамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов - по положению N1 триазольного цикла. В случае 1,2,4-триазола, 3-арилокси-и 3-аминозамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов алкилирование протекает по N1 и N2 положениям триазольного цикла, в случае 3,5-дибром-1,2,4-триазола и 3-алкокси-5-бром-1,2,4-триазолов - по N1, N2 и N4 положениям. Показана возможность использования реакций 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с этилатом натрия для получения NH-незамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов, содержащих в положении С3 различные заместители, а реакций 5-аминозамещенных 3-бром-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с трет-бутилатом натрия - для получения 3-аминозамещенных 5-бром-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов. Разработаны методы синтеза новых рядов биологически активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида: 3,5-дизамещенных 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов; 5-замещенных 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов; 2,3/5/-тризамещенных 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов; 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1,2,4-1Н-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.В результате проведенных систематических исследований реакций 1,2,4-триазолов с тииранами определены закономерности, определяющие направление реакций и строение конечных продуктов, разработаны пути синтеза 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов, 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов, 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов, установлены закономерности «структура - активность» в ряду синтезированных соединений, создана теоретическая и экспериментальная база получения высокоэффективных биологически активных веществ. Реакции 1,2,4-триазолов с «модельным» тиираном, содержащим легко уходящую группу, идут неизбирательно по положениям N1 и N2 триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, соотношение которых зависит от характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла. Установлено, что в среде ацетона при использовании реагентов в мольном соотношении 1 : 0,5-1 образуются региоизомерные 2,3/5/-тризамещенные 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы, а при увеличении избытка 2-хлорметилтиирана до 3-5-кратного выделяются также промежуточные 3,5-дизамещенные 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолы. В результате исследования реакций 3,5-дибром-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола с аминами, фенолами, тиофенолом и азолами разработан перспективный метод синтеза 5-замещенных 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов. В результате систематического исследования реакций 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-, 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-и 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофильными реагентами установлено, что направление взаимодействия зависит от степени окисления атома серы тиетанового цикла и природы нуклеофила.
План
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ
1. Approach to prediction of acute toxity for chemical compounds using SAR system (abstract) /L. Tjurina, T. Solominova, S. Kirlan … E. Klen // From molecular to Integrative Pharmacology: XIIITH International Congress of Pharmacology (26-31 July 1998 Munchen, Germany) - 1998. - C.438.
2. Поиск ингибиторов микросомальной ферментной системы в ряду оригинальных азольных производных /Н.А. Никитин, И.Л. Никитина, И.В. Багманова, Е.Э. Клен //Здравоохранение Башкортостана -2000. - № 2. - С. 198-199.
3. Клен, Е.Э. Исследование реакций тииранов с 1,2,4-триазолами / Г.Ф. Исхакова // Вопросы теоретич. и практич. медицины: материалы республ. конференции т.1. - Уфа: Изд. БГМУ, 2000. - С.51.
4. Исхакова, Г.Ф. Исследование реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазола с эпитиохлоргидрином /Е.Э. Клен // Вопросы теоретич. и практич. медицины: материалы республ. конф. т.2. - Уфа: Изд. БГМУ, 2001. - С.83.
5. Изучение связи «структура - активность», прогноз и дизайн производных азолов как модуляторов активности МФС / Э.Ф. Токунова, Л.А. Тюрина, Е.Э. Клен [и др.] // Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов: материалы Первой международной конференции, (Москва, 9-12 октября 2001г.)- Т.2. - М., 2001. - С. 306.
10. Исхакова, Г.Ф. Синтез 5-аминозамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл / Е.Э. Клен // Вопросы теоретич. и практич. медицины: Материалы республ. конференции. - Уфа: Изд. БГМУ, 2002.- С.170.
11. Исхакова, Г.Ф. Синтез 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Науки о человеке: сборник статей. Третий международный конгресс молодых ученых и специалистов. - Томск: 2002. - С.217-218.
12. Клен, Е.Э. Реакции тииранов с гетероциклами - новое направление синтеза биологически активных соединений / Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Науки о человеке: сборник статей. Третий международный конгресс молодых ученых и специалистов. - Томск:, 2002. - С.220.
13. Синтез и биологические свойства арилметиленгидразидов (бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, И.Л. Никитина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т.36, № 11. - С. 18 - 20.
14. Клен, Е.Э. Элиминирование тиетанового цикла в ряду гетероциклов / Г.Ф. Исхакова, Ф.А. Халиуллин //Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: материалы XV Международной научно-техническая конференции «Реактив-2002».- Уфа: гос. изд. научно-тех. литер. «Реактив», 2002. - Т.1. - С. 19 - 20.
15. Новые илиденпроизводные 1,2,4-триазола как потенциальные антимикробные средства / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова, А.К. Булгаков // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии: мат. XI междунар. конф. и дискус. научн. клуба. IT ME/ 2003 - Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 2003. - С. 94-95.
16. Поиск веществ с МОС-модулирующей активностью на основе реакций тииранов с азотистыми гетероциклами / И.Л. Никитина, Е.Э. Клен, Е.К. Алехин, Ф.А. Халиуллин // Проблемы создания новых лекарственных средств: Мат. IV Всеросс. науч. семинара и молод. научн школы «Химия и медицина» - Уфа: Гилем, 2003. С. 36 - 37.
17. Клен, Е.Э. Синтез 5-алкоксипроизводных 3-бром-1,2,4-триазола, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова //Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: материалы XVII Международная научно-технической конференции «Реактив-2004» Т.2- Уфа: Гос.изд. научно-тех.литер. «Реактив» , 2005 - С.68 -72.
18. Багаутдинова, Л.Ф. Синтез аминопроизводных 5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола / Е.Э. Клен // «Медицинская наука - 2004»: материалы Республиканской конференции молодых ученых РБ. - Уфа: Изд-во БГМУ, 2004. - С.28-29.
19. Синтез и антиоксидантная активность солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы / Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова, Ф.А. Халиуллин, Н.Н. Макарова // Фармация XXI века: материалы IV Межрегиональная научно-практ. конф. -Новосибирск, 2004. - С.112-115.
20. Клен, Е.Э. Исследование реакций 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов с аминами / Г.Ф. Исхакова, Ф.А. Халиуллин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. Пятигорск: Изд. ПГФА, 2004, вып.59. - С.175-176.
21. Мещерякова, С.А. Антиоксидантная активность производных 2-(бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл /Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. Пятигорск: Изд. ПГФА, 2004, вып.59. - С.199-200.
22. Изучение гемореологической активности аминозамещенных производных диметилксантина и тиазолобензимидазола / А.А. Спасов, Л.В. Науменко, Н.В. Арькова … Е.Э. Клен // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. Пятигорск: Изд. ПГФА, 2005, вып.60. - С.422-423.
23. Исхакова, Г.Ф. Реакции окисления 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин //Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. Пятигорск: Изд. ПГФА, 2005, вып.60. - С.224-226.
24. Синтез 3-алкоксипроизводных 1,1-диоксотиетана / Н.Н. Макарова, Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук: материалы Международной научно-технической конференции. - Уфа: Изд-во УГНТУ, 2005. - С.258- 260.
30. Синтез и кардиотоническая активность новых производных (3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот / Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова, Л.Ф. Багаутдинова, Ф.А. Халиуллин // Медицинский вестник Башкортостана - 2006. - № 1. - С.197-199.
31. Антидепрессивная активность производных тиетан-1,1-диоксида/ О.А. Иванова, Р.А. Габидуллин, И.Л. Никитина, Е.Э. Клен [и др.] // Химия и медицина: тезисы докладов VI Всерос. науч. семинара с Молодежной науч. школой.- Уфа: Гилем, 2007.- С. 159-160.
32. Синтез биологически активных тиетансодержащих производных триазола и ксантина / Ф.А. Халиуллин, Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана.- 2007.- Т. 2, № 3-4.- С. 104-108.
33. Studies on the synthesis and antidepressant activity of a series of novel 1,2,4-triazole compounds / E.E. Klen, I.L. Nikitina, F.A. Khaliullin [et al.]// Drug Discovery and Selection: International Conference on Medicinal Chemistry. - France, 2007. - P. 71.
34. Багаутдинова, Л.Ф. Синтез 2-[3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: межвуз. сборник науч. трудов VI Всерос. конф. молодых ученых с международ. участием.- Саратов, 2007.- С. 62-63.
35. Исхакова, Г.Ф. Алкилирование 3,5-дизамещенных 1,2,4,триазолов эпитиохлоргидрином / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: межвуз. сборник науч. трудов VI Всерос. конф. молодых ученых с международ. участием.- Саратов, 2007.- С. 104-105.
36. Новый способ синтеза N-незамещенных производных 1,2,4-триазола / Н.Н. Макарова, Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, И.М. Шарипов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: межвуз. сборник науч. трудов VI Всерос. конф. молодых ученых с международ. участием.- Саратов, 2007.- С. 121-122.
43. Изучение антидепрессивной активности производных тиетан-1,1-диоксида / О.А. Иванова, Р.А. Габидуллин, И.Л. Никитина, Н.Н. Макарова, Е.Э. Клен [и др.]// XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - сборник материалов конгресса - Москва, 2008г.- С.628.
44. Поиск биологически активных веществ среди производных 1,2,4-триазола, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы / Е.Э. Клен, Н.Н. Макарова, И.Л. Никитина [и др.] // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - сборник материалов конгресса - Москва, 2008г.- С.634-635.
45. Клен, Е.Э. 3,5-Дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол - новый реагент для синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов / Ф.А. Халиуллин, Н.Н. Макарова // Журн. органич. химии.- 2008.- Т. 44, № 11.- С. 1729-1731.
46. Халиуллин, Ф.А. Тиетановый цикл - новая защитная группа / Е.Э. Клен // Журн. орган. химии.- 2009.- Т. 45, № 1.- С. 138-141.
47. Антидепрессивный эффект производных тиетан-1,1-диоксида в тесте принудительного плавания / О.А. Иванова, Р.А. Габидуллин, И.Л. Никитина…Е.Э. Клен [и др.] // «Фармация и общественное здоровье» - сборник статей - Екатеринбург, 2009г.- С.104-106.
48. Синтез 5-замещенных 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов / Е.Э. Клен, И.Л. Никитина, Ф.А. Халиуллин [и др.] // «Фармация и общественное здоровье» - сборник статей - Екатеринбург, 2009г.- С.103-104.
49. Khaliullin, F.А. Thiiranes in dihydrothiazoloazoles synthesis / E.E. Klen, Yu.V. Shabalina // Chemistry of nitrogen containing heterocycles: V International conference. - Kharcov, Ukraine, 2009. - P. 75
50. Халиуллин, Ф.А.Новый способ синтеза 2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазолов / Е.Э. Клен // Химия гетероцикл. соединений.- 2009.- № 7.- С. 1096-1098.
51. Synthesis and photoluminescence of 1,2,4-triazol-thietane derivatives. Excitation and fluorescence spectra / R.R. Kayumova, E.E. Klen, S.A. Mesherakova [et al.] // Biologically active substances: Fundamental and applied Problems: scientific conf. - Novy Svet, AR Crimea, Ukraine, 2009.- P. 66.
52. Reaction of 1-(1,1-dioxidothietanyl-3)triazoles with nucleophilic reagents - an access to potentially biologically active compounds / E.E. Klen, F.A. Khaliullin, N.N. Makarova, A.G. Gilmanova // Biologically active substances: Fundamental and applied Problems: scientific conf. - Novy Svet, AR Crimea, Ukraine, 2009.- P. 80.
53. Синтез тиетансодержащих ксантинов и триазолов с антиагрегационной активностью / Ф.А. Халиуллин, Е.Э. Клен, А.А. Спасов [и др.] // Химия и медицина, Орхимед-2009: материалы VII Всероссийской научной конференции, Уфа, 1-5 июля 2009. - С. 73.
54. Тиетанпроизводные 1,2,4-триазола. Синтез и исследование их спектров возбуждения и флуоресценции / Р.Р. Каюмова, Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова [и др.]// Химия и медицина, Орхимед-2009: материалы VII Всероссийской научной конференции, Уфа, 1-5 июля 2009. - С. 73.
55. Клен, Е.Э. Гетероциклизация 3,5-дибром-1-(тииранил-2-метил)-1,2,4-триазола в 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы / Ф.А. Халиуллин //Журн. орган. химии.- 2009.- Т. 45, № 3.- С. 477-478.
56. Халиуллин, Ф.А. Новый способ синтеза 6,7-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-f]пурин-2,4(1,3Н)-дионов / Е.Э. Клен // Журн. органич. химии. - 2009.- Т. 45, № 9.- С. 1438-1439.
57. Поиск активных соединений в ряду производных триазола, влияющих на тромбоцитарный компонент гемостаза / Г.А. Тимирханова, Е.Э. Клен, А.В. Самородов [и др.]//Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии: Российск. конф., посвященная 80-летию со дня рождения Р.И. Лифшица. - Челябинск, 2009. - С. 154 -156.
58. Халиуллин, Ф.А. 8-Галоген-1,3-диметил-7-(тиран-2-илметил)-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионы - «модельные» тираны для исследования реакций с нуклеофилами / Е.Э. Клен // Журн. органич. химии. - 2009.- Т. 45, № 11.- С. 1703 - 1705.
59. Корректор системы гемостаза, проявляющий ингибирующее действие на адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов для профилактики патологического тромбообразования/ В.А. Катаев, Г.А. Тимирханова, А.В. Самородов, Е.Э. Клен, А.И. Савлуков, Т.Р. Гизатуллин / Патент № 2373929. Заявл. 11.11.2008; опубл. 27.11.2009. Бюл. № 33.
60. Синтез илиденпроизводных 3-бром-5-гидразино-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл / Г.Ф. Исхакова, Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова [и др.] // Химия и медицина: тезисы докл. VIII Всероссийской научн. конф., Уфа, 6-8 апреля 2010. - С. 186.
61. Клен, Е.Э. Взаимодействие производных 1,2,4-триазола с «модельным» тиираном / Ф.А. Халиуллин // Журн. органич. химии.- 2010.- Т. 46, № 5.- С. 694 - 697.