Синтез новых биологически активных соединений в ряду N-гетериламидов альфа-оксокислот на основе их взаимодействия с нуклеофильными реагентами и солями одно-, двухвалентных металлов. Результаты фармакологического скрининга синтезированных соединений.
Аннотация к работе
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов ?-оксокислот и продуктов их химических превращений Работа выполнена на кафедре фармацевтической технологии ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»Научные исследования, традиционно проводимые в Пермской государственной фармацевтической академии, показывают, что соединения, полученные на основе превращений ацилпировиноградных кислот, обладают выраженным фармакологическим действием, зачастую, с сочетанием нескольких видов активности. Усовершенствованы или предложены новые методы синтеза N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты, 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония, 2-(2-гидроксифениламино)-2-оксоэтаноатов гетериламмония, бис[3-арил-1-(N-гетерил)карбоксамидо-1,3-пропандионато] меди, цинка, кадмия, ртути, 2-[2-(N-гетериламино)-2-оксоацетил]фенолятов натрия, бис{2-[2-(N-гетериламино)-2-оксоацетил]фенолятов} цинка и кадмия, N-гетериламидов 4-арил-2-дифенилметиленгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 4-арил-4-оксо-2-флуоренилиденгидразино-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 3-арил-2-этоксикарбонилметил-2,3-дигидропиразол-5-карбоновых кислот, которые просты по выполнению и могут быть использованы как препаративные при синтезе новых биологически активных соединений. Результаты работы доложены на 70-й юбилейной итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2005), на VI, VII Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005, 2006), на Международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2005), на Международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики» (Москва, 2006), на 61,62 Региональных конференциях по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2006, 2007), на научной Юбилейной конференции «Актуальные вопросы современной фармации и фармацевтического образования» (Уфа, 2006), на VII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), на научно-практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, медицина)» (Ростов-на-Дону, 2006), на Российско-Китайской интернациональной научной конференции по фармакологии «Фундаментальная фармакология и фармация - клинической практике» (Пермь, 2006), на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), на 3-й Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Диссертационная работа общим объемом 146 страниц машинописного текста состоит из введения, литературного обзора по синтезу, строению, свойствам и биологической активности N-гетериламидов ацилпировиноградных кислот (глава 1), обсуждения собственных исследований (глава 2), экспериментальной химической части (глава 3), изучения результатов биологической активности N-гетериламидов ?-оксокислот и продуктов их превращений (глава 4), выводов, литературы, приложения. В тоже время, в спектрах ЯМР1Н соединений 8к,л, помимо сигналов протонов в ожидаемых областях, наблюдается уширенный синглет протона NH группы в слабом поле и отсутствует сигнал протона SH-группы, что свидетельствует об их существовании в формах Ж и З, имеющей ВВС Н-хелатного типа, и противоречит возможным формам Д, Е: При сплавлении сухой смеси кислоты 7а и гетериламинов в соотношении 1:1, наряду с продуктами неустановленной структуры, с выходами 16-24% были выделены соли 8а,г,ж (метод Б).Реакцией дециклизации 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов и 2,3-дигидробензо[b]фуран-2,3-диона под действием N-гетериламинов получены N-гетериламиды ?-оксокислот, имеющие в структуре потенциально биологически активные циклы 2-,3-,4-пиридина, 5-бром-2-пиридина, 2-тиазола, 5-R-1,3,4-тиадиазола и 2-бензимидазола. Впервые разработан способ синтеза комплексных соединений Cu2 , Zn2 , Cd2 , Hg2 на основе N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых и 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислот и установлено, что исходные реагенты координируются металлами как бидентатные О-О лиганды. Получены водорастворимые соединения на основе реакции ?-оксокислот с гетероциклическими аминами, а также взаимодействием N-гетериламидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты с натрия карбонатом.
План
Основное содержание диссертации представлено в работах
1. Синтез металлорганических соединений на основе производных ароилпировиноградных кислот и изучение их антимикробной активности / П.А. Мокин, Л.Н. Шелепенькина, Е.С. Еловикова [и др.] // Вопросы теоретической и практической медицины: Тез. докл. 70-й юбилейн. итог. Республ. науч. конф. молодых ученых.- Уфа, 2005.- С. 52-53.
2. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты с гетериламинами / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, А.Е. Рубцов [и др.] // Фармация и здоровье: Мат. Междунар. науч.- практ. конф.- Пермь, 2005.- С.81-82.
3. Синтез биологически активных производных пиразол-5-карбоновой кислоты на основе эфиров и амидов ароилпировиноградных кислот / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин [и др.] // Здоровье и образование в XXI веке: Материалы VI междунар. науч.-практ. конф.- М: РУДН, 2005.- С. 415.
4. Мокин, П.А. Изучение противоспалительной активности среди производных гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / П.А. Мокин, К.В. Яценко // Науки о человеке: Тез. докл. VII конгр. мол. ученых и специалистов.- Томск, 2006.- С. 14-143.
5. Биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных кислот и их солей / В.В. Юшков, Н.А. Пулина, П.А. Мокин [и др.] // Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация): Материалы науч.- практ. конф.- Ростов-н/Д, 2006.- С.60-61.
6. Пулина, Н.А. Биологически активные соединения на основе взаимодействия о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты с гетериламинами / Н.А. Пулина, П.А. Мокин // Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация): Материалы научн.- практ. конф.- Ростов-н/Д, 2006.- С.39-40.
7. Pulina, N.A. Synthesis, antiinflammatory and antibacterial activity of a series of novel metal-organic complexes / N.A. Pulina, Р.А. Mokin, К.V. Yacenko // 2-nd Russian-Chinese international scientific conference on pharmacologi: «Fundomental pharmacologi and pharmacy - clinical practice».- Perm, 2006.- Р.134.
8. Изучение синтеза и фармакологической активности, производных гетериламидов о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Залесов [и др.] // Здоровье образование в XXI веке: материалы VII междунар. науч.-практ. конф.- М: РУДН.- 2006.- С.408-409.
9. Синтез биологически активных металлоорганических соединений на основе производных ароилпировиноградных кислот / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / ПЯТГФА.- Пятигорск, 2006.- Вып. 61.- С.282-284.
10. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия гетериламидов ароилпировиноградных кислот с гидразонами бензофенона и 9-флуоренона / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Залесов [и др.] // Приоритеты фармацевтической науки и практики: материалы заоч. Междунар. конф.- М.: РУДН, 2006.- С.268-270.
11. Синтез и поиск биологически активных водорастворимых веществ в ряду производных гетериламидов ?-оксокислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, Ф.В. Собин [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана.- 2006.- Т.4, №1.- С.200-202.
12. Гетериламиды 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот в синтезе новых биологически активных веществ / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Залесов [и др.] // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных соединений: материалы 3-й Всерос. науч.- метод. конф.- Воронеж, 2007.- С.294-296.
14. Изучение антимикробной активности комплексных соединений на основе гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин [и др.] // Человек и лекарство: Сб. материалов. XIV Росс. национ. конгр.: М., 2007.- С.868.
15. Поиск биологически активных солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Залесов [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фарм. продукции: сб. научн. тр.- Пятигорск: ПЯТГФА, 2007.- Вып. 62.- С.533-534.