Синтез та встановлення залежності сили біологічної активності (протиішемічної, антигіпоксичної, гострої токсичності, антимікробної, рістрегулюючої) від будови аміно- і сульфокислотних похідних нафтохінону та пошук ефективних біологічно активних речовин.
Аннотация к работе
НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ “ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА”Розроблені методики одержання 2-N-R-аміно-3-хлор-1,4-нафтохінонів на основі реакції нуклеофільного заміщення атома хлору в 2,3-дихлор-1,4-нафтохіноні, і встановлено, що у випадку аміноарилсульфонатів взаємодія відбувається за бімолекулярним SN2 механізмом заміщення як одного, так і двох атомів хлору. На основе экспериментальных данных показано, что получение 2-N-R-амино-3-хлор-1,4-нафтохинонов осуществлено реакцией нуклеофильного замещения атома хлора в 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноне, а в случае аминоарилсульфонатов, взаимодействие происходит в соответствии с бимолекулярным SN2 механизмом замещения одного или двух атомов хлора. В результате микробиологических исследований синтезированных веществ установлено, что высокой бактерицидной активностью обладают калиевая соль (1,4-диоксо-3-хлор-1,4-дигидронафт-2-ил)аланина и эфиры 4-аминобензен-, 8-хинолинтиосульфокислоты, высокие показатели фунгицидной активности показали калиевые соли 2-N-валино-, 2-N-гистидино-и 2-N-метионино-3-хлор-1,4-нафтохинона. Введение 2-N-аспарагино-3-хлор-1,4-нафтохинона в структуру водорастворимого полимера (ВА-ВЕП-МА-Cu2 )-N-ВП-ВЕП-БАК-ДМАЕМ существенно повышает бактерицидные свойства полимерного комплекса. Показано, что эффективными рострегуляторами растений являются 2-N-лейцино-, 2-N-аланино-, 2-N-цистеино-і 2-N-валино-3-хлор-1,4-нафтохиноны, а эфиры тиосульфокислот обладают сильным гербицидным действием.Дослідження в галузі спрямованого синтезу нових біологічно активних сполук з практично корисними властивостями є актуальним завданням сьогодення і вирішення цієї проблеми було би набагато ефективніше при встановленні закономірностей звязку типу “структура - біологічна активність”. Величезна кількість накопичених емпіричних даних та результатів експериментальних досліджень щодо синтезу різноманітних хінонів та тіоестерів, що синтезовані на кафедрі технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету “Львівська політехніка” потребують теоретичної інтерпретації. Аналіз закономірностей “структура - біологічна активність”, спрямований синтез нових біологічно активних речовин і передбачення будови молекул з прогнозованою активністю і склали предмет даного дослідження. Обєктами дослідження були реакції нуклеофільного заміщення у синтезі аміно-і сульфокислотних похідних 1,4-нафтохінону, визначення біологічної активності та встановлення взаємозвязку “структура - біологічна активність”. біологічний антимікробний токсичність сульфокислот ний Вперше впроваджено квантово-хімічний підхід за програмою HYPERCHEM7, для визначення параметрів електронно-просторової будови амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону з метою встановлення взаємозвязку між біологічною активністю і будовою досліджуваних сполук.З метою синтезу амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону як синтон використовували 2,3-дихлор-1,4-нафтохінон (1.37). Продовжуючи попередні дослідження, які проводились на нашій кафедрі і в їх доповнення нами був розроблений новий спосіб синтезу амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону, що дозволило збільшити вихід кінцевого продукту на 15-25%. Витримка 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону (1.37) з еквімолярною кількістю відповідної амінокислоти у водно-спиртовому середовищі при 700С протягом 5 годин у присутності триетиламіну або карбонату калію приводить до одержання з хорошими виходами (65-86%) відповідних амінокислотних заміщених 1,4-нафтохінонів (2.1-2.6). Так, наприклад, в ІЧ спектрі натрієвої солі 2-N-(4-сульфофеніл)аміно-3-хлор-1,4-нафтохінону (2.14) спостерігаються характерні смуги поглинання-NH-групи при 3250 см-1, карбонільних хіноїдних груп при 1685 см-1 та сульфогруп при 1256 см-1 і 1074 см-1. З метою визначення умов, при яких знижується швидкість проходження конкуруючої реакції калієвих солей тіосульфокислот з моно-(2.30-2.39) або дизаміщеними (2.40-2.49) нафтохіноновими естерами, взаємодію 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону (1.37) з тіосульфонатами (2.20-2.29) проводили в різних розчинниках і різному температурному режимі (-15?200С), при поступовому додаванні розчинів солей тіосульфокислот до розчину нафтохінону (1.37).Встановлено взаємозвязок “структура - біологічна активність” за допомогою квантово-хімічних розрахунків напівемпіричним методом РМЗ за програмою HYPERCHEM 7, віртуальним скринінгом прогнозування біологічної активності за програмою PASS і широким та різноманітним спектром експериментального біологічного скринінгу. Калієва сіль N-(1,4-діоксо-3-хлор-1,4-нафтогідронафт-2-іл)аланіну за величиною антигіпоксичного ефекту в дозах 2,3 - 6,5 мг/кг в умовах гострої асфіксії не поступається емоксипіну (10мг/кг), а при гострій ішемії головного мозку в дозах 11,3 - 32,5 мг/кг на відміну від пірацетаму (100мг/кг) удвічі збільшує тривалість життя піддослідних тварин; їй ще також притаманна виразна стимулююча дія (4мг/кг) на мозковий кровообіг, за величиною та тривалістю якої вона вдвічі перевищує лікувальний ефект кавінтону (5мг/кг).