Взаимодействие азолов с альфа-цианацетиленовыми спиртами. Присоединение азолов к альфа-цианацетиленовым спиртам. Циклизация аддуктов азолов и альфа–цианацетиленовых спиртов. Циклизация (Z)-3-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-4-гидрокси-4-метил-2-алкенонитрилов.
Аннотация к работе
Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Восточно-Сибирская государственная академия образования»В настоящее время в биохимии и медицине идет активный поиск новых биологически активных веществ, обладающих антивирусными и противоопухолевыми свойствами. Среди потенциальных веществ подобного рода большое внимание уделяется модифицированным нуклеозидам и их аналогам. Канонические нуклеозиды, состоящие из остатка азотистого основания и углевода - рибозы (рибонуклеозиды) или дезоксирибозы (дезоксирибонуклеозиды), являются компонентами нуклеиновых кислот, а также встречаются в свободном состоянии. Аналоги нуклеозидов находят очень широкое применение в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения таких заболеваний как гепатит В, вирус иммунодефицита человека и герпес. Перспективными в этом отношении модифицирующими реагентами могут выступать ?-цианацетиленовые спирты, поскольку сильный акцептор электронов у тройной связи резко повышает ее электрофильность, что позволяет осуществлять характерные для ацетиленов реакции нуклеофильного присоединения в очень мягких условиях, часто количественно и стереоселективно, не прибегая к катализаторам и сверхосновным реагентам.Показано, что имидазол взаимодействует с ?-цианацетиленовыми спиртами без катализатора и растворителя в мягких условиях (20ОС, 3 ч) с образованием имидазолил-алкенонитрилов с выходом 83-95 %. В статье [2] описываются реакции винилирования замещенных имидазолов с ?-цианацетиленовыми спиртами. Взаимодействие протекает в мягких условиях (20-25ОС, 4-180 мин) без катализатора и растворителя с образованием 1-винилимидазола (выход 37-56%). Показано, что реакция протекает в мягких условиях (5-10 мас% KOH, NAOH, LIOH, 20-50OC) с образованием (Z)-1-[2-циано-1-(1-окси-алкил)этенил] бензимидазолов (выход 40-90%). Реакция протекает в мягких условиях (20-25ОС, 5-72 ч) без катализатора и растворителя, с образованием 1,3-оксазолобензимидазолов (выход 30-98%).В работе [1] показано, что имидазолил-алкенонитрил циклизуется в мягких условиях в присутствии каталитических количеств КОН или NAOH (5-10%, диоксан, 30ОС, 3 ч) с образованием иминодигидрофурана с выходом 84%. Авторами [6] показано, что лишь пиразолил-алкенонитрил подвергается внутримолекулярной циклизации в более жестких условиях (10 мас% NAOH, диоксан, 50ОС, 4 ч), образуя 2,5-дигидро-5,5-диметил-2-имино-4-пиразолилфуран. В работе [7] осуществлено исследование внутримолекулярной циклизации тетразолил-алкенонитрила показало, что в мягких условиях (10 мас% KOH, этанол, 23ОС, 3.5 ч) он не образует ожидаемый иминодигидрофуран, а обменивает тетразольный радикал на этоксигруппу, образуя 4-гидрокси-4-метил-3-этокси-2-пентенонитрил и продукт его циклизации 5,5-диметил-4-этокси-2,5-дигидро-2-иминофуран.Эффективный метод синтеза ациклических аналогов аденозина, основанный на реакции присоединения аденина к ?-цианацетиленовым спиртам, разработан ранее в работе [8]. Показано, что взаимодействие может протекать как без катализатора и растворителя, так и в присутствии основных катализаторов (K2CO3, Et3N). Систематический подбор условий показал, что присоединение протекает быстро, гладко и с высоким выходом в присутствии K2CO3 в ДМФА. Мы проводили реакцию аденина с ?-цианацетиленовыми спиртами 1а,б в мягких условиях (20-25ОС, ДМФА, 10 мин) в присутствии каталитических количеств K2CO3 (13 мол %).В литературном обзоре показано, что из азольных алкенонитрильных производных аналогов лишь имидазолил-[1] и пиразолил-алкенонитрилы [6] претерпевают внутримолекулярную циклизацию в иминодигидрофураны [5-10мас% MOH (M = Na, K), диоксан], а при изучении циклизации тетразолили-алкенонитрилов (NAOH, этанол) обнаружено элиминирование азола [7]. Исследование внутримолекулярной циклизации алкенонитрила 2а показало, что в мягких условиях (10 мас% NAOH, этанол, 23-25ОС, 20 дней) он не образует ожидаемый иминодигидрофуран, а обменивает адениновый радикал на гидроксигруппу, образуя 2-амино-5,5-диметил-3,5-дигидрофуран-4-он 3 (данные ЯМР 1Н).ИК спектры соединений сняты на приборе Bruker IFS-25 в KBR.В колбу, снабженную мешалкой, помещали 135 мг (1 ммоль) аденина в 3 мл ДМФА и 18 мг (13 мол%) K2CO3. Затем медленно (в течение 5 минут) прикапывали 1 ммоль ??цианацетиленового спирта 1 в 1 мл ДМФА и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Пропускали реакционную смесь через слой Al2O3 (0.5 см, элюент: 3 мл ДМФА), растворитель удаляли в вакууме, остаток промывали диэтиловым эфиром. (Z)-3-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-4гидрокси-4-метил-2-пентенонитрил 2а: выход 231 мг (94%). (Z)-3-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-4-гидрокси-4-метил-2-гексенонитрил 2б: выход 245 мг (95%).Осуществлен синтез ациклических производных аденозина реакцией нуклеофильного присоединения аденина к ?-цианацетиленовым спиртам в присутствии К2СО3.
План
Оглавление спирт азол цианацетиленовый циклизация
Введение
1. Взаимодействие азолов с ?-цианацетиленовыми спиртами (Литературный обзор)
1.1 Присоединение азолов к ?-цианацетиленовым спиртам
1.2 Циклизация аддуктов азолов и ?-цианацетиленовых спиртов
2. Синтез производных аденозина на основе реакции аденина с ?-цианацетиленовыми спиртами (Обсуждение результатов)
2.1 Присоединение аденина к ?-цианацетиленовых спиртов