Синтез аналогів гамма-аміномасляної кислоти, що містять в бета-положенні поліфторалкільні замісники у вигляді рацематів й оптично чистих ізомерів, з доступних синтонів бета-алкоксивініл кетонів. Конфігурація та біологічна активність синтезованих сполук.
Аннотация к работе
ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук Робота виконана у відділі тонкого органічного синтезу Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України. Науковий керівник кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м.Структурно близькі до своїх природних аналогів, фторовмісні амінокислоти володіють низкою специфічних властивостей, які є наслідком високої міцності звязку C-F у порівнянні з С-Н звязком, що призводить до зміни метаболізму таких амінокислот. У числі актуальних задач хімії фторовмісних амінокислот залишаються проблеми селективного та спрямованого введення атомів фтору або фторовмісних груп в основну структуру амінокислот, які побудовані на використанні доступних вихідних сполук та оптимальних шляхів синтезу цільових речовин. Дисертація виконувалась в рамках планової бюджетної тематики відділу тонкого органічного синтезу Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України “Фтор-та фосфорорганічні синтони для синтезу аналогів природних сполук” (тема № 2.1.10.19, № державної реєстрації 0104U000962). Метою роботи є розробка методів синтезу аналогів ?-аміномасляної кислоти (ГАМК), що містять в ?-положенні поліфторалкільні замісники як у вигляді рацематів, так й оптично чистих ізомерів, з доступних синтонів b-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетонів. Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання: - розробити ефективний метод синтезу фторованих аналогів ГАМК та гомопроліну на основі доступних фторорганічних сполук;Для одержання ?-поліфторометил-?-гідрокси-?-аміномасляних кислот було запропоновано наступну ретросинтетичну схему, першою стадією якої є реакція 1,2-приєднання триметилсилілціаніду (TMSCN) до ?-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетонів (4) з подальшими перетвореннями функціональних груп уже сформованого карбонового скелету. В результаті 1,2-приєднання TMSCN до енонів (4) утворюються адукти (5) з формуванням нового хірального центру. Перш за все ми спробували отримати енантіомерно збагачені ціангідрини шляхом приєднання TMSCN до енонів (7a,b), що містять хіральну группу в ?-положенні вінільного фрагменту: (±)-фенілетокси (7а) та (-)-ментилокси (7b). Було знайдено, що аміноспирт (9а) легко утворює кристалічну сіль з природною (L)-винною кислотою, а вже після третьої кристалізації ми одержали діастереомерно чисту сіль (10а). Деякі піроли були отримані як суміш двох продуктів: (13) - з поліфторалкільною групою та (14) - з групою, що утворилася в результаті гідролізу відповідних поліфтороалкільних замісників (табл.У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, що полягає в розробці ефективного методу синтезу раніше невідомих поліфторалкілвмісних амінокислот: аналогів ГАМК, карнітину та гомопроліну, на основі доступних ?-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетонів. Детально вивчені реакції приєднання триметилсилілціаніду до ?-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетонів та їх похідних, як ахіральних так і оптично активних та отримано ряд поліфтороалкілвмісних силільованих ціангідринів - корисних синтонів у органічному синтезі. Знайдено, що кислий гідроліз алкоксивінільної групи аміноспиртів з вільною чи моноацильованою аміногрупою приводить до утворення нестійких ?-амінокарбонільних сполук, що вступають в реакцію внутрішньомолекулярної циклізації з утворенням ?-поліфторалкілвмісних піролів. Синтезовано ряд піролів з різноманітними поліфторалкільними замісниками в ?-положенні та вперше показано гідролітичну нестійкість поліфторалкільних груп даних сполук у залежності від умов реакції. Вперше одержано ?-трифторометил-?-амінобутанову кислоту - ізостеричний аналог відомого фармацевтичного препарату прегабаліну та запропоновано ефективний метод розділення його рацемату на енантіомери.