Синтез нових поліциклічних конденсованих гетероциклів з тіазольним каркасом. Структурна модифікація функціоналізованих тіопіранів, спектральні характеристики синтезованих сполук. Поняття ліпофільності, QSAR-аналіз групи потенційних протиракових агентів.
Аннотация к работе
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГОРобота виконана на кафедрі фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького Міністерства охорони здоровя України. Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, професор кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії. Захист відбудеться "23 "травня 2008 року о 10оо год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02 у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького за адресою: 79010, м.За даними баз Negwer та Merck Index успіхи у дослідженні 4-тіазолідонів дозволили впровадити у медичну практику 9 лікарських засобів та одержати понад 15 «лікоподібних молекул», які знаходяться на різних стадіях клінічних досліджень. Анелювання нових гетероциклічних фрагментів, як поширений прийом у фармацевтичній хімії для обмеження конформаційної гнучкості активних молекул, є перспективним та недостатньо вивченим напрямком пошуку біологічно активних сполук на основі 4-тіазолідонів, враховуючи факт ймовірного імітування конденсованими системами біофорних фрагментів своїх синтетичних прекурсорів. Метою даної роботи був синтез та вивчення біологічної активності нових конденсованих похідних на основі 4-тіазолідонів. модифікація синтез тіопіран ліпофільність Для досягнення цієї мети були поставлені наступні завдання: O синтезувати нові поліциклічні конденсовані гетероцикли з тіопірано[2,3-d]тіазольним каркасом на основі 5-(R-метиліден)-4-тіоксо-2-тіазолідонів як гетеродієнів та серії дієнофілів (похідні 2-норборнену, ароїлакрилові кислоти, 1,4-нафтохінон тощо) у реакції гетеро-Дільса-Альдера; Обєктами дослідження були реакція гетеро-Дільса-Альдера у синтезі тіопірано[2,3-d]тіазолів, взаємодія 4-тіоксо-2-тіазолідонів (ізороданінів) з оксосполуками, реакції гетероциклізації, ацилювання, тіонування, алкілювання, рециклізації та «доміно»-процеси.З метою вивчення впливу «фіксування» біофорного 5-іліден-4-тіазолідонового фрагменту у конденсованих гетеросистемах на зміну фармакологічного профілю сполук та кореляцію «структура-активність» одержано нові похідні тіопірано[2,3-d]тіазолів за реакцією гетеро-Дільса-Альдера на основі 5-ариліден-4-тіоксо-2-тіазолідонів (5-ариліденізороданінів) як ключових гетеродієнів. Використання акролеїну як дієнофіла (схема 1) дозволяє синтезувати 2-оксо-7-арил-3,5,6,7-тетрагідро-2Н-тіопірано[2,3-d]тіазол-6-карбальдегіди 2.1-2.4 та функціоналізувати тіопіранотіазолове ядро для наступних хімічних перетворень. Ряд нових функціоналізованих тіопірано[2,3-d]тіазол-2-онів 2.7-2.20 (схема 2) одержано при використанні як дієнофілів диметилацетилендикарбоксилату, ароїлакрилових кислот, а також N-карбоксиметилмалеїніміду, одержаного in situ тривалим кипятінням малеїнового ангідриду і гліцину в оцтовій кислоті. Взаємодією 5-арил(гетерил)іденізороданінів з 2-норборненом одержано 9-Ar(Het)-3,7-дитіа-5-азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадецен-4(8)-они-6 2.21-2.42 (схема 2), стерео-конфігурація яких доведена рентгеноструктурним аналізом (РСА) сполуки 2.23 (рис 2). При дослідженні взаємодії 5-арил(гетерил)іден-4-тіоксо-2-тіазолідонів з 1,4-нафтохіноном очікувані продукти [4 2]-циклоприєднання зазнають спонтанної оксидації надлишком нафтохінону, що дозволило одержати ряд 11-заміщених 3,5,10,11-тетрагідро-2H-бензо[6,7]тіохромено[2,3-d]тіазол-2,5,10-тріонів 2.145-2.156, які містять у своїй структурі біофорні фрагменти протиракових лікарських засобів - адріаміцину, даунорубіцину, мітоксантрону та мітоміцину С (схема 4).Показано, що взаємодія акролеїну, диметилацетилендикарбоксилату, N-карбоксиметилмалеїніміду, ароїлакрилових кислот, 2-норборнену, імідів 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти та 1,4-нафтохінону в реакції гетеро-Дільса-Альдера з 5-(R-метиліден)ізороданінами селективно призводить до утворення функціонально заміщених тіопірано[2,3-d]тіазолів, що дозволило одержати 199 конденсованих похідних на основі 4-тіазолідонів, встановити їх будову, вивчити фізико-хімічні параметри та біологічну активність. Вперше встановлено, що взаємодія 5-(R-метиліден)-4-тіоксо-2-тіазолідонів з ароїлакриловими кислотами селективно проходить з утворенням виключно 6-ароїл-2-оксо-7-арил(гетерил)-3,5,6,7-тетрагідро-2Н-тіопірано[2,3-d]тіазол-5-карбонових кислот, що дозволяє реалізувати ряд синтетичних схем в ряду ?,?-ненасичених тіокарбонільних сполук. Показано, що [4 2]-аддукти реакції 5-(R-метиліден)ізороданінів з 1,4-нафтохіноном зазнають спонтанного оксидування, що дозволило одержати неописані в хімічній літературі 3,5,10,11-тетрагідро-2H-бензо[6,7]тіохромено[2,3-d]тіазол-2,5,10-тріони, які містять у своїй структурі біофорні фрагменти протиракових лікарських засобів - адріаміцину, даунорубіцину, мітоксантрону та мітоміцину С.