Ефективні методи синтезу та перетворень важкодоступних 5-алкіліден -3-алканкарбонових кислот та їх похідних. Спектральні характеристики синтезованих сполук, протипухлинні, протитуберкульозні, протисудомні та противірусні активності одержаних кислот.
Аннотация к работе
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук Робота виконана на кафедрі фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького Міністерства охорони здоровя України. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, професор кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії.Еволюція пошуку біологічно активних агентів серед похідних 4-азолідонів дозволила пройти шлях від «класичних» векторів фармакології, таких як протимікробна, протизапальна та протидіабетична активності, до інноваційних напрямків - пошуку нових протипухлинних, противірусних та антиоксидантних агентів, що відображено в роботах Б.С. Метою даної роботи був синтез, перетворення та вивчення біологічної активності 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот та їх похідних. Для досягнення цієї мети були поставлені наступні завдання: O синтезувати серію 4-азолідон-3-алканмонокарбонових кислот та провести їх перетворення за карбоксильною групою та положенням 5 базового гетероциклу для встановлення закономірностей структура-біологічна активність; O одержати серію потенційно біфармакофорних молекул, які вміщують природну тритерпенову «матрицю» та гетероциклічне 4-тіазолідонове ядро на основі 4-тіазолідон-алканкарбонових кислот та похідних 3-гідроксііміноолеанан-12-ен-28-ової кислоти; Обєктами дослідження були реакції [2 3]-циклоконденсації у синтезі 4-тіазолідонів, взаємодія 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот з оксосполуками, реакції гетероциклізації, ацилювання, алкілювання, ціанетилювання.Для синтезу похідних 2-заміщених 4-тіазолідон-3-алканкарбонових кислот (2.29-2.33) була адаптована одностадійна трикомпонентна “one-pot” реакція естрів амінокислот чи п-амінобензойної кислоти, карбонільної сполуки та меркаптооцтової кислоти, яку проводили в умовах мікрохвильового (реактор - Plazmatronica RM800) опромінення (схема 3). Оскільки класичний підхід до функціоналізації карбоксильної групи через стадію хлорангідридів є неефективним у випадку 5-незаміщених роданін-3-алканкарбонових кислот, для синтезу амідів та гідразидів (2.34-2.43) 4-тіазолідонового ряду ми використали метод ацилювання в присутності DCC (схема 4). Зазначений підхід також апробовано для функціоналізації 5-алкілзаміщених роданін-3-алканкарбонових кислот (2.7,2.8), 2-тіоксотіазолідин-4-карбонової кислоти (2.10) та [2-(4-бромфеніл)-4-оксотіазолідин-3-іл]-оцтової кислоти, що дозволило одержати відповідні аміди 2.44-2.47. Метод а полягав у взаємодії 2-тіоксо-4-тіазолідону з надлишком відповідного кетону в присутності каталітичних кількостей моноетаноламіну при кімнатній температурі і виявився непридатним для одержання похідних 2,4-тіазолідиндіону (2.146-2.148), які синтезовані детіонуванням відповідних похідних роданіну (2.143-2.145) при дії монохлороцтової кислоти (метод с) або за реакцією Кньовенагеля (середовище - бензен, каталізатор - піперидин, метод b). З метою оптимізації структури сполук-лідерів з групи 4-тіазолідон-3-алканкарбонових кислот та формування спрямованих комбінаторних бібліотек ключовим “структурним блоком” обрано роданін-3-сукцинатну кислоту (3.1), яку вводили в реакцію Кньовенагеля з ароматичними та гетероциклічними оксосполуками (середовище - оцтова кислота, каталізатор - ацетат натрію), що дозволило одержати серію 5-іліденпохідних (3.2-3.19).Показано, що [2 3]-циклоконденсації дитіокарбамінатів амінокислот як ключових S,N-бінуклеофілів і трикомпонентні гетероциклізації тіогліколевої кислоти, оксосполук та похідних амінокислот в умовах мікрохвильового опромінення, а також реакції ацилювання, алкілювання та ціанетилювання є ефективними підходами до синтезу та функціоналізації 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот, що дозволило одержати 198 нових похідних 4-азолідонів, встановити їх будову, вивчити фізико-хімічні параметри та біологічну активність. Запропоновано метод функціоналізації карбоксильної групи 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот при використанні «мякого» ацилюючого агента DCC, що дозволяє вирішити проблеми синтезу недоступних класичними методами амідів 5-незаміщених та 5-алкіліден-4-тіазолідон-3-алканкарбонових кислот, важкодоступних діамідів 5-іліденроданін-3-сукцинатних кислот, а також проводити хімічну модифікацію гетероциклічними кислотами сполук природного походження. Встановлено, що ацилювання амінокислот циклічними ангідридами 5-іліденроданін-3-сукцинатних кислот дозволяє отримувати циклічні іміди з вільною карбоксильною групою, модифікація якої через стадію хлорангідриду дозволяє синтезувати складні гетероциклічні ансамблі на основі роданінового циклу з піролідиндіоновим та амідним фрагментами.