Синтез нових високоефективних та малотоксичних сполук з потенційною протимікробною, депримуючою, протизапальною, анаболічною, токолітичною, аналептичною і антиішемічною активністю серед похідних 1,2,4-триазол-5-ілтіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу.
Аннотация к работе
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИОсновною метою роботи є синтез нових високоефективних та малотоксичних сполук з потенційною протимікробною, протигрибковою, противірусною, депримуючою, діуретичною, протизапальною, анаболічною, токолітичною, аналептичною, ранозагоюючою і антиішемічною активністю серед похідних 1,2,4-триазол-5-ілтіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу, встановлення закономірностей звязку між хімічною будовою і біологічною дією та впровадження в практику нових ефективних лікарських речовин на основі похідних 1,2,4-триазолу. Розроблено ефективні методи одержання 5-алкілтіо-, 5-гетерилтіо-, 5-ацилалкілтіо-, 5-карбоксиалкілтіо-, 5-алкоксикарбонілметилтіо-, 5-гідразинокарбонілметилтіо-, 5-бензиліденгідразинокарбонілметилтіо-1,2,4-триазолів, а також похідних тіазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазолу і тіазоло-(2,3-с)-1,2,4-триазолу, зазначені методи мають препаративне значення. Перегруппировкой 4-амино-1-алкил-4Н-1,2,4-триазол-1-иум галогенидов в водно-щелочной среде получены 1,2,4-триазол-4-илалкиламины. Установлено, что 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-илтио)-1-арилетаноны под действием концентрированной серной или полифосфорной кислот циклизуются в производные 2-R-6-R1-тиазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолы. Фармакологическому скринингу подвергнуто 200 новых соединений, при этом установлено, что синтезированные нами производные 1,2,4-триазол-5-тиона, 4Н-4-амино-1,2,4-триазола, тиазоло(3,2-в)-1,2,4-триазола и тиазоло(2,3-с)-1,2,4-триазола относятся к классу мало или практически не токсичных веществ.На основі квантово-механічних розрахунків 1,2,4-триазол-5-ілтіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу і вивчення тіон-тіольної таутомерії похідних 1,2,4-триазол-5-ілтіонів визначити направленість реакцій алкілування цих сполук. Дослідити реакції похідних 1,2,4-триазол-5-ілтіонів, 1,4,1?,4?-тетрагідро-(3,3?)-бі-1,2,4-триазоліл-5,5?-дитіону та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу з галогеналканами, ?-галогенкислотами, їх естерами та ?-галогенкетонами. Розробити оптимальний метод і здійснити синтез іліденгідразидів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот, взаємодією гідразидів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот з аліфатичними, ароматичними альдегідами і кетонами. Дослідити біологічну активність синтезованих похідних 1,2,4-триазол-5-ілтіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу та зробити певні висновки відносно залежності фармакологічної активності цих сполук від їх будови. Розроблені препаративні методи синтезу 5-алкілтіо-, 5-ацилалкілтіо-, 5-карбоксиалкілтіо-, 5-алкоксикарбонілметилтіо-, 5-гідразинокарбонілметилтіо-, 5-бензиліденгідразинокарбоніл метилтіо-3-R-1,2,4-триазолів, похідних тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазола, тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазола, а також 1-алкіл(карбоксиметил, карбомоїлметил)-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів їх 4-іліденпохідних, 4-алкіламіно-4Н-1,2,4-триазолів і 1-алкіл-4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів, які мають практичне значення для розробників лікарських препаратів, а також для науковців в галузі органічного синтезу.Вибір похідних 1,2,4-триазол-5-тіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу як обєкту для синтезу біологічно активних речовин зумовлений результатами аналізу літературних джерел, котрі свідчили про високу біологічну активність в даному ряді сполук. Синтез похідних 1,2,4-триазол-5-тіонів 4 та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу 5 здійснено циклізацією ацилтіосемікарбазидів або взаємодією гідразину з карбоновими кислотами відповідно (схема 1). Для прогнозування напрямку алкілування 1,2,4-триазол-5-тіонів 4 були вивченні УФ-спектри поглинання сполук 4 д, є, при цьому було встановлено, що ці сполуки у лужних розчинах існують переважно у тіольній формі. Молекула 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу (5 а), а також 3,5-диметил-4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу (5 б) теоретично може вступати в реакцію с галогеналканами по N1-, N2-атому або по аміногрупі. Як свідчать квантово-механічні розрахунки молекул 4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазолів (11 а-е), незважаючи на наявність замісника по аміногрупі, атоми нітрогену в положенні 1 і 2 мають найбільший негативний заряд, тому алкілування сполук 11 а-е повинно проходити по N1 або N2 атомах нітрогену ядра 1,2,4-триазолу.Проведено синтез нових сполук - 5-алкілтіо-, 5-ацилалкілтіо-, 5-карбоксиалкілтіо-, 5-алкоксикарбонілметилтіо-, 5-гідразинокарбонілметилтіо-, 5-бензиліденгідразинокарбонілметилтіо-3-R-1,2,4-триазолів, похідних тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазола, тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазола, а також 1-алкіл(карбоксиметил, карбомоїлметил)-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів, їх 4-іліденпохідних, 4-алкіламіно-4Н-1,2,4-триазолів і 1-алкіл-4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів, для яких встановлена будова, розроблені препаративні методи добування, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості і на підставі виявлених закономірностей залежності фармакологічної дії від будови сполук синтезовано і рекомендовано для клінічного дослідження морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат, що виявляє високу кардіопротекторну активність.