Создание конъюгатов хлоринов и бактериохлоринов с полиэдрическими соединениями бора для эффективной доставки атомов бора в опухоль. Проведение необходимых фотофизических и биологических испытаний и выбор наиболее перспективных ФС для ФДТ и БНЗТ рака.
Аннотация к работе
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наукРабота выполнена на кафедре химии и технологии биологически активных соединений им. Преображенского Московской государственной академии тонкой химической технологии им. Научный консультант: доктор химических наук, профессор РАН, доктор химических наук, профессор Койфман Оскар Иосифович доктор химических наук, профессор Пономарев Гелий Васильевич доктор химических наук, профессор Томилова Лариса Годвиговна Защита диссертации состоится «22» ноября 2010 г. в 15.00 час на заседании Диссертационного совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им.Однако в последнее десятилетие все большее распространение получают новые методы, среди которых следует отметить фотодинамическую терапию (ФДТ) и борнейтронозахватную терапию (БНЗТ) рака, которые являются примерами бинарной терапии, когда два раздельно введенных нетоксичных агента (фотосенсибилизатор или соединение бора, с одной стороны, и лазерное излучение или поток тепловых нейтронов, с другой стороны) при встрече в клетке-мишени генерируют цитотоксические вещества, приводящие к разрушению жизненно важных структур раковых клеток и их гибели. Выбор природных пигментов для создания новых ФС обусловлен рядом причин, включая их распространенность в природе, интенсивное поглощение в длинноволновой области спектра, возможность химической модификации боковых заместителей, структурную близость к эндогенным порфиринам, что предполагает низкий уровень токсичности подобных соединений и быстрое выведение из организма. Ломоносова на кафедре химии и технологии тонких органических соединений в области химии порфиринов и родственных соединений, и выполнена по теме фундаментальных научных исследований № 1Б-4-355 «Разработка химических и биотехнологических методов модификации биологически активных соединений с целью моделирования жизненно важных процессов в природе». Создание конъюгатов хлоринов и бактериохлоринов с полиэдрическими соединениями бора для эффективной доставки атомов бора в опухоль с целью использования в БНЗТ и комбинированной (БНЗТ-ФДТ) рака. Предложены новые методы химической модификации пиррола А в бактериохлориновом макроцикле, позволяющие получать амфифильные производные с гидроксилсодержащими заместителями, а также показана перспективность этих соединений в качестве эффективных ФС для ФДТ рака. бактериохлорин рак бор опухольВо-вторых, наличие в синтезированных циклоимидах амино-или гидроксильной групп при атоме азота позволило на основе лишь одного соединения получать модификационные ряды пурпурин-и бактериопурпуринимидов, что значительно упростило поиск новых наиболее эффективных ФС. Первоначально реакция с одним из реагентов - гидроксиламином - была выполнена в ряду Хл а с образованием N-гидроксипурпуринимида на кафедре ХТБАС (Mironov N-Аминоциклоимиды в ряду бактериохлорофилла а Изучение взаимодействия БП с гидразингидратом (Схема 4) показало, что, как и в случае с пурпурином 18, на первом этапе очень быстро происходит раскрытие ангидридного цикла и образование моногидразидов 9а и 9б, при этом ацетильная группа превращается в гидразон. Для выяснения этого предположения циклоимид 14 был обработан диазометаном (Схема 7), что привело к получению двух новых соединений с одинаковыми молекулярными массами и разной хроматографической подвижностью. При обработке БП 8 гидроксиламином в пиридине первоначально образуется оксим 31, и лишь при использовании избытка реагента вторая молекула гидроксиламина вступает в реакцию с ангидридным циклом, давая оксим N-гидроксибактериопурпуринимида 36 (Схема 10).Разработан способ получения циклических имидов в ряду хлорофилла а и бактериохлорофилла а, содержащих амино и гидроксильную группы при атоме азота экзоцикла, и изучена их реакционная способность. Существенно расширен круг синтетических превращений природных хлоринов, включая взаимодействие с гетероциклическими соединениями, аминами различной природы, гидроксилсодержащими молекулами.