Розробка препаративного методу одержання серії тіазоліл-2-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот з використанням доступних 2-амінотіазолів. Вивчення фізико-хімічних властивостей одержаних сполук. Методики визначення їх доброякісності.
Аннотация к работе
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наукРобота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Національного фармацевтичного університету, Міністерство охорони здоровя України. Науковий керівник:доктор хімічних наук, професор Українець Ігор Васильович Національний фармацевтичний університет, професор кафедри фармацевтичної хімії Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор БОЛОТОВ Валерій Васильович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедрою аналітичної хімії доктор фармацевтичних наук, професор КОВАЛЕНКО Сергій Іванович Запорізький медичний університет, професор кафедри фармацевтичної хімії Захист відбудеться “24” березня 2006 року о 12.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м.З іншого боку, такий же ефект виявляють численні амідовані похідні 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. Поєднання в одній молекулі таких активних по відношенню до багатьох мікроорганізмів молекулярних систем як хінолін та тіазол дозволяє припустити, що й одержані тіазоліл-2-аміди 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот будуть активно впливати на мікобактерії туберкульозу. Виходячи з наведеного вище, метою даної роботи є пошук в ряду тіазоліл-2-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот нових біологічно активних речовин антимікобактеріальної дії. Для досягнення зазначеної мети необхідно було вирішити такі задачі: - розробити препаративний метод одержання та здійснити синтез серії тіазоліл-2-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот з використанням доступних 2-амінотіазолів; Наукова новизна одержаних результатів Амідуванням 1-R-2-оксо-3-етоксикарбоніл-4-гідроксихінолінів 2-амінотіазолами в умовах термолізу здійснено синтез великої серії тіазоліл-2-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот.Раніше було показано, що аніліди та гетериламіди 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот найбільш раціонально одержувати шляхом термолізу еквімолярних кількостей відповідних амінів та ефірів 1. Слід все ж таки відмітити, що з урахуванням високої схильності до піролітичного розкладу тіазоліл-2-амінів з одного боку, а також здатності висхідних етилових ефірів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот (1) при підвищених температурах конденсуватися в 5,9-ди-R-6,7,8-триоксодихіноліно-[3,4-b;3",4"-e]-4Н-пірани - з другого, означені синтези доцільно проводити в присутності невеликої кількості висококиплячого розчинника, наприклад ДМФА. Разом з тим, в синтезі 5-нітротіазоліл-2-амідів (10) дана методика виявилась мало прийнятною, хоча в принципі і дозволяє одержати цільові сполуки традиційно, тобто амідуванням 1-R-2-оксо-3-етоксикарбоніл-4-гідроксихінолінів (1) в умовах термолізу (Метод А). Наступна активація кислотної компоненти сполук 11 N,N"-карбонілдіімідазолом (CDI) дозволяє через проміжні ацилімідазоли 12 вийти на цільові 5-нітротіазоліл-2-аміди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот (10) з препаративно високими виходами та значно вищим ступенем чистоти (метод Б). Ретельне зневоднення розчинника та реагентів дозволяє зберегти у розчині відмічений внутрішньомолекулярний водневий звязок, доступ до С-3 при цьому залишається стерично ускладненим, в результаті етилові ефіри 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот (1) бромуються вже не в піридинову, а виключно в бензольну частину молекули (Схема 3).Вперше з метою виявлення нових біологічно активних речовин протитуберкульозної дії здійснено синтез серії тіазолів-2-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. Показано, що найбільш раціональним методом одержання зазначених сполук є термоліз складноефірної та амінної компонент, тоді як у випадку термічно нестійких похідних слід застосовувати взаємодією 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот з аміном в середовищі безводного ДМФА в присутності N,N"-карбонілдіімідазолу. Експериментально встановлено, що вода є основним фактором, який визначає напрямок бромування етилових ефірів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот молекулярним бромом.