Препаративний метод одержання та синтез амідів і гідразидів 1-R-4-аміно-2-оксохінолін-3-карбонових кислот. Скринінг на виявлення серед похідних 1-R-4-аміно-2-оксохінолін-3-карбонових кислот речовин з протитуберкульозною та протизапальною активністю.
Аннотация к работе
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ СИНТЕЗ, ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ І БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ 1-R-4-АМІНО-2-ОКСОХІНОЛІН-3-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ ТА ЇХ ПОХІДНИХРобота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Національного фармацевтичного університету, Міністерство охорони здоровя України. Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор Безуглий Петро Овксентійович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедрою фармацевтичної хімії Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор БОЛОТОВ Валерій Васильович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедрою аналітичної хімії доктор фармацевтичних наук, професор МАЗУР Іван Антонович Запорізький медичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії Захист відбудеться “18” березня 2005 року о 1200 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м.В той же час, 4-амінозаміщені 2-оксохінолін-3-карбонові кислоти та їх похідні, не зважаючи на очевидний синтетичний, а, отже, і біологічний потенціал, залишаються практично невивченими ні в хімічному, ні в фармакологічному плані, що насамперед викликано відсутністю препаративних способів їх синтезу. Виходячи з наведеного вище, метою даної роботи є пошук нових біологічно активних речовин в ряду похідних 1-R-4-аміно-2-оксохінолін-3-карбонових кислот. Для досягнення зазначеної мети були поставлені такі задачі: Вивчити різні варіанти синтезу складних ефірів 1-R-4-аміно-2-оксохінолін-3-карбонових кислот, їх 4-N-алкіл-та 4-N-арилзаміщених аналогів. Розробити препаративний метод одержання та здійснити синтез амідів і гідразидів 1-R-4-аміно-2-оксохінолін-3-карбонових кислот. Комплексне використання спектроскопії ЯМР, хроматомас-спектрометрії та рентгеноструктурного аналізу дозволило вперше встановити, що 1-R-4-аміно-2-оксохінолін-3-карбонові кислоти та їх складні ефіри існують в 4-аміно-2-оксо-1,2-дигідроформі, тоді як амідовані похідні - в 4-іміно-2-гідрокси-1,4-дигідроформі.Вперше складні ефіри 1Н-4-аміно-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти (4, 5) були одержані реакцією 2-амінобензонітрилу з діалкілмалонатами в присутності SNCL4. Таким чином, циклізація етилових ефірів 2-ціанмалонанілових кислот в системі алкоголят натрію - спирт може бути рекомендована як препаративний спосіб одержання складних ефірів 1Н-4-аміно-2-оксохінолін-3-карбонових кислот. Отже, 4-іміно-2-гідроксиформа (4а) була ідентифікована помилково і для складних ефірів 1Н-4-аміно-2-оксохінолін-3-карбонових кислот нехарактерна. При цьому утворюється два типи продуктів: цільові 1-N-алкільні похідні 24 та ізомерні їм ефіри 4-аміно-2-алкоксихінолін-3-карбонових кислот (27), причому більш високі виходи останніх свідчать про суттєвий вклад в резонансний гібрид ефірів 4 і 5 в лужному середовищі 4-аміно-2-гідроксиформи (4в, Схема 2). При розробці методів одержання амідів 1R-4-аміно-2-оксохінолін-3-карбонових кислот як один з можливих варіантів нами вивчена можливість синтезу амідів 1Н-2-оксо-4-хлорхінолін-3-карбонової кислоти, які потім можна було б перетворити в 4-амінопохідні одним з підхожих методів.Аналіз альтернативних шляхів синтезу 1-заміщених 4-аміно-3-карбалкокси-2-оксохінолінів - алкілування 1Н-похідних чи обробка складних ефірів відповідних 2-оксо-4-хлорхінолін-3-карбонових кислот бензиламіном з наступним N-дебензилюванням - дозволив встановити, що останній з них більш універсальний, дозволяє одержувати цільові сполуки за простою схемою, з високими виходами і чистотою і його можна рекомендувати як препаративний. Запропоновані ефективні методи одержання і здійснено синтез алкіламідів, анілідів, гідразидів та ариліденгідразидів 1-R-4-іміно-2-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. В результаті встановлено, що для 4-амінохінолін-2-онів характерна єнаміно-іміно таутомерія: 1-R-4-аміно-2-оксохінолін-3-карбонові кислоти та їх складні ефіри існують в 4-аміно-2-оксо-1,2-дигідроформі, тоді як амідовані похідні - в 4-іміно-2-гідрокси-1,4-дигідроформі.