Синтез и модификация биологически активных макрогетероциклических соединений - Магистерская работа

1. Теоретическая часть 1.1Виды изомеров и аналогов порфиринов 1.1.1 Виды изомеров порфиринов 1.1.2 Виды аналогов порфиринов 1.2 Методы синтеза макрогетероциклических соединений 1.2.1 Методы синтеза порфиценов 1.2.1.1 Метод синтеза исходных ?-незамещённых пирролов методом Бартона-Зарда 1.2.2 Получение (мезо-)5,10,15,20-тетразамещённыхпорфиринов 1.2.3 Методы синтеза корролов 1.2.3.1 Тетрамеризация 2-замещенных пирролов 1.2.3.2 Конденсация пирролов с альдегидами 1.2.3.3 Синтез из бипиррольных соединений 1.3 Синтез металлокомплексов макрогетероциклов 1.3.1 Металлопорфирины 1.3.2 Металлокомплексы порфиценов 1.3.3 Металлокомплексы корролов 2. Экспериментальная часть и обсуждение результатов 2.1 Синтез 2,7,12,17-тетрафенилпорфицена 2.2 Синтез 5,10,15,20-тетрафенилпорфина 2.3 Синтез 5,10,15-трифенилкоррола 2.4 Синтез металлокомплексов тетрафенилпорфина, тетрафенилпорфицена, трифенилкоррола 2.4.1 Металлокомплексы 5,10,15,20-тетрафенилпорфина 2.4.2 Металлокомплексы 2,7,12,17-тетрафенипорфицена 2.4.3 Металлокомплексы 5,10,15-трифенилкоррола 2.5 Попытки синтеза ?-замещенных порфиринов 2.5.1 Попытки синтеза 3,7,13,17-тетрафенилпорфирицена 2.5.2 Попытки синтеза смеси изомерных ?-тетрафенилпор-фиринов 2.6 Попытки синтеза ?-замещенных порфиценов 2.6.1 Синтез эфиров изоцианоуксусной кислоты 2.6.2 Эфиры муравьиной кислоты 2.6.3 Синтез 2,4-дикарбэтокси-3-фенилпиррола 2.6.4 Синтез пирролов методом Бартона-Зарда 2.7 Электронные и 1Н ЯМР-спектры мезо-тетрафенилпорфирина, тетрафенилпорфицена, трифенилкоррола и их металлокомплексов Выводы по работе Список литературы Введение Порфирины и их металлокомплексы большой класс соединений широко распространеных в природе, к ним относятся производные гема - гемоглобин, отвечающий за перенос кислорода в крови и многочисленные окислительно-восстановительные ферменты - цитохромы. Известно большое количество таких соединений относящихся к классу порфириноидов: - изомеров и аналогов порфиринов, имеющих искаженное строение реакционного центра таких, например, как порфицены (4) и корролы (5). Эти последние разновидности включают корфицен (6), полученный независимо Сесслером [3] и Вогелем [4], гемипорфицен (7), полученный Калло [5], а также изопорфицен (8), синтезированный Вогелем [6]. Эти соединения являются, с одной стороны изомерами порфиринов, с другой стороны их аналогами, имеющими искаженное строение внутреннего реакционного центра, в отличие от порфиринов, реакционный центр которых квадратный. Порфицен не единственный первый синтезированный изомер порфирина, хотя он является наиболее упоминаемым, по крайней мере, среди систем с N-4 центральным ядром (т.е. состоит из 4-х молекул пиррола). В ходе исследований выяснилось, что анион-связывающие свойства сапфирина связаны с тем, что сапфирины, обладая большей полостью, более легко протонируются чем порфирины и пиррольные NH остатки, если не депротонируются (например, не связанные с центральным металлом), являются хорошими донорами водородной связи для таких классических основных анионов Льюиса как фторид, хлорид и фосфат [15]. Несколько металлокомплексов сапфирина были описаны в литературе, однако пока не существует ни одного примера, где сапфирин действует как пятиугольный плоский лиганд. 1.2 Методы синтеза макрогетероциклических соединений 1.2.1 Методы синтеза порфиценов Ключевой стадией в синтезе порфиценов, использующей реакцию МакМурри, является восстановительная димеризации 5,5’-диформил-2,2’-биспирролов в присутствии низковалентного титана активированного медью, с последущим самопроизвольным окислением атмосферным кислородом (Схема 1). Схема 2 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 R=-CH3, -C2H5,-С(СH3)3, -н- С3H5, - С2Н4ОСH3 Условия реакций и выходы продуктов: a) Br2, SO2Cl2, AcOH/HCOOH, 0°C, 4 часа, (50-58%). b) KI/I2, EtOH/H2O, 75°C, (75-77%). c) Cu, ДМФА, 20°С, 17 часов, (67-71%). d) NaOH, EtOH/H2O, 15 часов (96%). e) Сублимация при 230°С, (89%). f) POCl3/ДМФА, NaOAc/H2O, (86%). g) TiCl4/Zn/пиридин, ТГФ, 0,5 часа, (10%) Исходными соединениями для этого синтеза являются кетоэфиры (15, 16). Дальнейшей стадией синтеза является реакция электрофильного ипсо-замещения карбоксильной группы монокарбоксилата пиррола (19) на атом иода, с получением иодпиррола (20), Конденсацией иодпиррола (20) по Ульману получают биспиррол тетраэфир (21), который далее через стадии декарбоксилирования и формилирования по Вильсмаеру [21] приводит к диформилбиспирролу (23) нужной структуры. Разработкой синтеза 2,7,12,17-тетрафенилпорфицена, занимались, не зависимо друг от друга, две группы учёных - Вогель [18] и Нонелл [23]. (Схема 4) Схема 4 28 29 30 31 32 33 34 35 Условия проведения реакций: a) TSCl, NaOH. b) t-BuCl, AlCl3, CH2Cl2. c) n-BuLi, ТМП, CuCl2, ТГФ. d) KOH, CH2OH. e) POCl3/ДМФА, CHCl3. f) TiCl4/Zn/Cu, ТГФ, 0,5 часа. g) H2SO4 Сесслер и Sanchez - Garcia [25] упростили классический синтез порфиценов (34), использованием нового подхода для синтеза иодпирролов (19) из альдегидов (36) конденсацией их этилизоцианоацетатом с образованием ?-незамещенных пирролов (32) и