Синтез, фізико-хімічні властивості та біологічна активність заміщених 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот і їх похідних - Автореферат

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наукНауковий керівник: доктор хімічних наук, професор Українець Ігор Васильович Національний фармацевтичний університет, професор кафедри фармацевтичної хімії. Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор Таран Світлана Григорівна Національний фармацевтичний університет, професор кафедри медичної хімії; Захист відбудеться «9 » червня 2011 року о 12.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м.Метою даної роботи є пошук в ряду заміщених 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот та їх похідних нових біологічно активних речовин, здатних ефективно взаємодіяти з опіоїдними рецепторами. Для досягнення зазначеної мети необхідно було вирішити такі завдання: - розробити препаративні методи одержання і здійснити синтез заміщених 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот та їх функціональних похідних: естерів, N-R-амідів та 4-аміноаналогів; Методи дослідження - органічний синтез, спектральні методи визначення будови хімічних сполук (спектроскопія ЯМР, хроматомас-спектрометрія), рентгеноструктурний аналіз, поляриметрія, потенціометричне титрування, дериватографія, PASS-прогнозування, вивчення антагоністичних властивостей по відношенню до опіоїдних рецепторів, анальгетичної та протизапальної активності з використанням стандартних методик. Розроблені препаративні способи одержання 4-R-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, їх естерів та N-R-амідів, за якими з високими виходами та чистотою здійснено синтез більше 80 не описаних в літературі біологічно активних сполук. Досліджено поведінку 1-аліл-4-гідрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксамідів у реакціях з еквівалентом та надлишком молекулярного брому, в результаті чого безперечний факт виділення ди-(2-бромометил-5-гідрокси-7,8-диметокси-4-ізо-пропілкарбамоїл-1,2-дигідрооксазоло[3,2-а]-хінолінію) дитриброміду диброміну став першим експериментальним підтвердженням єдиного механізму бромоциклізації 4-гідрокси-і 4-метилзаміщених 1-N-алілхінолонів-2 в оксазолохінолони.Ймовірність прояву даного виду активності невисока - максимальної величини вона досягає у амідів 1-аліл-4-гідрокси-6,7-диметокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти і в долях одиниці складає 0,433. Тому для найбільш активної з одержаних сполук - гідрохлориду 3-морфолін-4-ілпропіламіду 1-аліл-4-гідрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (2i) нами проведено ще й рентгеноструктурне дослідження, згідно з яким досліджена сполука є хлоридом органічного катіону (рис. При вивченні біологічних властивостей гідрохлоридів діалкіламіноалкіламідів 1-аліл-4-гідрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (2а-j) було помічено, що залежно від будови амідної частини молекули ці сполуки можуть бути активними антагоністами опіоїдних рецепторів, або ж проявляти зовсім протилежний ефект, значно подовжуючи знеболюючу дію наркотичних анальгетиків. Їх синтез здійснено амідуванням естеру 6 відповідними алкіламінами за методиками, вибір яких визначається фізичними властивостями та будовою амінів: Присутність 1-N-алільного замісника в 4-гідрокси-2-оксохіноліновому ядрі амідів 7а-х припускає можливість синтезу на їх основі відповідних похідних 2-бромометил-7,8-диметокси-5-оксо-1,2-дигідро-5Н-оксазоло[3,2-а]-хінолін-4-карбонової кислоти. При цьому встановлено, що після додавання до його розчину в льодяній оцтовій кислоті пятикратного надлишку брому практично відразу ж утворюється оранжевий кристалічний продукт, який явно відрізняється за властивостями від безбарвного ізо-пропіламіду 2-бромометил-7,8-диметокси-5-оксо-1,2-дигідро-5Н-оксазоло[3,2-а]хінолін-4-карбонової кислоти (8).Вперше здійснено синтез, вивчені фізико-хімічні та фармакологічні властивості великої групи нових заміщених 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, їх естерів, амідованих та інших похідних, серед яких виявлені високоактивні антагоністи опіоїдних рецепторів і анальгетики. Показано, що еквімолярне співвідношення реагентів забезпечує утворення N-R-амідів 2-бромометил-7,8-диметокси-5-оксо-1,2-дигідро-5Н-оксазоло[3,2-а]хінолін-4-карбонової кислоти, тоді як надлишок брому викликає формування ди-(4-алкілкарбамоїл-2-бромометил-5-гідрокси-7,8-диметокси-1,2-дигідрооксазоло[3,2-а]хіноліній) дитрибро-мідів дибромінів, на підставі чого запропоновано єдиний механізм бромоциклізації 1-N-алілхінолонів-2.

Основний зміст роботи