Реакція сульфохлорування 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів у залежності від розташування замісників у бензольному кільці хіноліну. Фармакологічні дослідження та фізико-хімічні властивості синтезованих сполук, закономірності зв’язку структура–активність.
Аннотация к работе
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наукРобота виконана на кафедрі медичної хімії Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоровя України. Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри медичної хімії Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії доктор фармацевтичних наук, професор Коваленко Сергій Іванович Захист відбудеться «14» травня 2010 р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м.Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні завдання: - дослідити напрямок перебігу реакції сульфохлорування 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів у залежності від розташування замісників у бензольному кільці хіноліну та розробити препаративні методи одержання сульфамідів і сульфонів з 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-оновим фрагментом; Досліджено напрямок перебігу реакції сульфохлорування 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів у залежності від розташування замісників у бензольному кільці хіноліну. Встановлено, що у випадку незаміщеного 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону, його 8-метил-, 8-метокси-та 7-хлорпохідних продуктами реакції є відповідні 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлориди. Доведено, що сульфохлорування 4,6-диметил-1,2-дигідрохінолін-2-ону перебігає по положенню 8 хінолінового циклу з утворенням 4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-8-сульфохлориду, а у випадку 4,6,8-триметил-1,2-дигідрохінолін-2-ону реакція перебігає по положенню 3 та утворюється 3-(2-гідрокси-4,6,8-триметилхіноліл-3-сульфоніл)-4,6,8-триметил-1,2-дигідрохінолін-2-он. Вперше запропоновано спосіб одержання 6-алкілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів шляхом відновлення 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлориду до відповідної сульфінової кислоти та її подальшого алкілування алкілгалогенідами, який захищено патентом України на корисну модель.Синтез вихідних 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів (2а-д) було здійснено за методом Кнорра (схема 1) шляхом конденсації відповідних о-та/або п-заміщених анілінів з ацетооцтовим естером у середовищі о-ксилолу та подальшої гетероциклізації анілідів ацетооцтової кислоти (1а-д) в умовах кислотного каталізу. За результатами сульфохлорування як незаміщеного в бензольному кільці 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону (2а), так і його 8-метил-(2б) та 8-метоксипохідних (2в) нами також було встановлено, що реакція відбувається з утворенням відповідних 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлоридів (3а-в) (схема 2). Так, було показано, що в результаті взаємодії 4,6-диметил-1,2-дигідрохінолін-2-ону (2г) з хлорсульфоновою кислотою електрофільне заміщення відбувається по положенню 8 з утворенням відповідного 4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-8-сульфохлориду (5) (схема 3). Синтез 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-алкілсульфамідів (8) було здійснено шляхом взаємодії сульфохлоридів 3а,б із первинними та вторинними аліфатичними амінами (схема 5) у різних розчинниках, а саме: в середовищі піридину (метод А), а також у середовищі полярних протонних (етанол, пропанол-2) та апротонних (диметилформамід, діоксан) органічних розчинників у присутності триетиламіну або, в окримих випадках, із використанням в якості акцептору хлористого водню надлишку самого аміну (метод Б). Так, цільовий 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлорид (14) було одержано при нагріванні 4-метил-7-хлор-1,2-дигідрохінолін-2-ону (12) в середовищі хлорсульфонової кислоти протягом 6 год та додаванні наприкінці реакції тіонілхлориду (вихід 73%) (схема 8).З метою пошуку нових біологічно активних речовин серед похідних 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону розроблено препаративні методи одержання та синтезовано широкі ряди 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів, 6-алкілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохіноліл-2-онів та амідів 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонілоцтової кислоти. Вперше досліджено напрямок перебігу реакції сульфохлорування 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону та його 6-метил-, 8-метил-, 8-метокси-, 6,8-диметил-та 7-хлорпохідних. Встановлено, що у випадку незаміщеного 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону, його 8-метил-, 8-метокси-та 7-хлорпохідних реакція перебігає по положенню 6 бензольного кільця та утворюються відповідні сульфохлориди. При наявності в положенні 6 метильної групи утворюється 4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-8-сульфохлорид, а у випадку 4,6,8-триметил-1,2-дигідрохінолін-2-ону реакція перебігає по положенню 3 піридинового кільця з утворенням 3-(2-гідрокси-4,6,8-триметилхіноліл-3-сульфоніл)-4,6,8-триметил-1,2-дигідрохінолін-2-ону.