Синтез нових біологічно активних речовин на основі синтетичних субстанцій – похідних 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот, встановлення їх структури та закономірностей залежності структура-активність у ряду синтезованих сполук.
Аннотация к работе
Міністерство охорони здоровя України СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ПОХІДНИХ 2-ГІДРОКСІОКСАНІЛОВОЇ ТА 2-ГІДРОКСИМАЛОНАНІЛОВОЇ КИСЛОТРозроблено препаративні методики синтезу і одержано ряд нових похідних N-заміщених амідів та b-N-ацилгідразидів 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот. Проведено фармакологічний скринінг синтезованих сполук на виявлення анальгетичної, протизапальної та антиоксидантної активності з урахуванням отриманих даних прогнозу фармакологічної активності. Для цієї сполуки розроблено хімічні та фізико-хімічні методи ідентифікації, кількісного визначення та випробування на чистоту. Экспериментально установлено, что повышение температурного режима реакции ацилирования 2-аминофенола диэтилоксалатом приводит к образованию 1,4-бензоксазин-2,3-диона (150ОС) и ди-(2-гидроксианилида) щавелевой кислоты (> 180ОС). Установлено, что во всех синтезированных соединениях (эфиры, амиды, гидразиды) - производных как малоновой, так и щавелевой кислот - фенольный гидроксил сохраняет реакционую способность, что подтверждается синтезом соответствующих ацильных производных.Для цього застосовують багаторічний досвід науковців з вивчення впливу змін у структурі на активність та безпечність численної кількості сполук. Тому має сенс пошук у ряду його похідних потенційних біологічно активних сполук після попереднього ацилювання аміногрупи похідними малонової та щавлевої кислот. Для досягнення поставленої мети необхідно вирішити такі задачі: · Розробити препаративні методи синтезу вихідних етилових естерів 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот. · Синтезувати ряд N-заміщених амідів та ?-N-ацилгідразидів 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот. У процесі виконання експериментальної частини дисертаційної роботи синтезовано 92 нові речовини - етилові естери, аміди, ?-N-ацилгідразиди 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот.Для здійснення однієї з поставлених задач - синтезу похідних 2-гідроксіоксанілової кислоти - необхідно було синтезувати її етиловий естер, що є вихідною речовиною у синтезі всіх запланованих речовин - похідних щавлевої кислоти. Наявність електроноакцепторної гідроксильної групи у о-положенні до аміногрупи створює певні ускладнення для проведення цієї реакції, оскільки крім впливу на легкість до ацилювання аміногрупи, фенольний гідроксил сам здатний вступати до реакції ацилювання у присутності похідних карбонових кислот з утворенням відповідних естерів. З урахуванням простоти виконання, виходу продукту реакції та доступності вихідних речовин як препаративний спосіб синтезу етилового естеру 2-гідроксіоксанілової кислоти 2 ми обрали взаємодію 2-амінофенолу 1 з діетилоксалатом 5 при чіткому дотриманні температурного режиму. Ці сполуки 8-25 одержано реакцією амінування вихідного естеру 2 у середовищі етанолу або ізопропанолу з високими виходами відповідно до схеми 2 (спосіб А). Зважаючи на дані літератури, нами була здійснена спроба синтезу цих амідів за іншим способом (спосіб Б, схема 2) з використанням 1,4-бензоксазин-2,3-діону 3, який в свою чергу є продуктом циклоконденсації 2-гідроксіоксанілової кислоти 26, утвореної в результаті гідролізу вихідного естеру 2.Синтезовано нову групу біологічно активних речовин на основі 2-амінофенолу, щавлевої та малонової кислот. Розроблено препаративні методи синтезу вихідних етилових естерів 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот - ацилюванням 2-амінофенолу діетилоксалатом та діетилмалонатом відповідно. Виділено та встановлено структуру інших продуктів ацилювання - 1,4-бензоксазин-2,3-діону, та симетричних діанілідів щавлевої та малонової кислот, що утворюються при більш високих температурах. Розроблено препаративні методи синтезу похідних 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислоти Амінуванням вихідних етилових естерів 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислоти синтезовано відповідні N-R-заміщені аміди.