Дослідження реакції циклізації етилового ефіру. Синтез нових біологічно активних сполук у ряді 3-заміщених 4-гідрокси-2-оксохінолінів та їх похідних, визначення найбільш перспективних з них для подальшого впровадження як потенційних лікарських засобів.
Аннотация к работе
УКРАЇНСЬКА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ 3-ЗАМІЩЕНИХ 4-ГІДРОКСИ-2-ОКСОХІНОЛІНІВРобота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Української фармацевтичної академії, Міністерство охорони здоровя України. Науковий керівник: кандидат фармацевтичних наук, доцент ТАРАН Світлана Григорівна Українська фармацевтична академія, доцент кафедри фармацевтичної хімії. Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор БОЛОТОВ Валерій Васильович Українська фармацевтична академія, завідуючий кафедрою аналітичної хімії; Захист відбудеться “16 ”квітня 1999 року о __1200__ год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Українській фармацевтичній академії за адресою: 310002, м.На кафедрі фармацевтичної хімії Української фармацевтичної академії синтезовано похідне 4-гідрокси-2-оксохіноліну - ефективний препарат місцевоанестезуючої дії, який з успіхом проходить клінічні випробування; одержано речовини з вираженою антитиреоїдною, протимікробною, протизапаль ною активністю. Розробити препаративні способи одержання та здійснити синтез 3-алкіл-4-гідрокси-2-оксохінолінів. Здійснити синтез 5-R"-1,3,4-тіадіазоліл-2-амідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот. Встановлено особливості бромування 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот, яке супроводжується їх декарбоксилюванням, на основі чого запропоновано ефективний синтез 1-R-3-бром-4-гідрокси-2-оксохінолінів. Результати біологічного скринінгу, а також встановлені окремі закономірності між структурою та біологічною дією 3-алкіл-4-гідрокси-2-оксохінолінів, їх 4-О-ацильних похідних, 3-бром-3-алкіл-2,4-діоксохінолінів, 5-R"-1,3,4-тіадіазоліл-2-амідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот поповнили базу даних, яка є основою подальшого цілеспрямованого пошуку потенційних лікарських препаратів серед похідних хіноліну.Найбільш поширені відомі методи синтезу 3-алкіл-4-гідрокси-2-оксохінолінів основані на ацилюванні анілінів алкілмалоновими ефірами з одночасною термічною циклізацією анілідів, які при цьому утворюються, або на ацилюванні алкілантранілатів хлорангідридами моноетилових ефірів алкілмалонових кислот з наступним замиканням хінолонового циклу за Дикманом. Виходячи з цього, нами були зроблені спроби удосконалення методів синтезу 3-алкіл-4-гідрокси-2-оксохінолінів. Так, після кипятіння етилового ефіру 2-карбетоксималонанілової кислоти (1) в дифенілоксиді нами виділено 2-карбетоксианілід 4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти (2). Навряд чи можна пояснити циклізацію цієї сполуки в хінолон 2 в умовах термолізу здатністю похідних малонової кислоти утворювати стабільні карбаніони, оскільки, по-перше, вихідний діефір 1 циклізувався б в 4-гідрокси-3-карбетокси-2-оксохінолін, а, по-друге, кипятіння діетилмалонату 4 з надлишком етилантранілату 5 приводить до утворення лише діаніліду 3. Як виявилось, в присутності основ, тобто в умовах конденсації Дікмана, N,N"-ди-2-карбалкоксианіліди алкілмалонових кислот (15) з високими виходами утворюють відповідні 3-алкіл-4-гідрокси-2-оксохіноліни (14).Вперше показана можливість здійснення конденсації Дікмана в умовах, відмінних від класичних - при відсутності основних каталізаторів; запропоновано ймовірний механізм цього хімічного перетворення. Здійснено синтез біологічно активних речовин в ряді 3-заміщених гідрокси(оксо)хінолінів: 3-алкіл-4-гідрокси-2-оксохінолінів; 4-О-ацил-3-алкіл-4-гідрокси-2-оксохінолінів; 3-бром-3-алкил-2,4-діоксохінолінів; 5-R"-1,3,4-тіадіазоліл-2-амідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот. Розроблено препаративний спосіб одержання 3-алкіл-4-гідрокси-2-оксохінолінів. Запропоновано простий та ефективний синтез 1-R-3-бром-4-гідрокси-2-оксохінолінів, який здійснюється бромуванням 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот, яке супроводжується декарбоксилюванням останніх.