Разработка методов синтеза новых двуядерных сульфамидных и карбоксамидных производных пиразола. Установление их строения и анализ их основных физико-химических дескрипторов с целью выявления наиболее перспективных объектов для биомедицинских испытаний.
Аннотация к работе
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наукНа протяжении нескольких последних десятилетий фармацевтическая индустрия активно проводит поиск новых препаратов на основе соединений, содержащих в своей структуре гетероциклический фрагмент. В настоящее время интерес к синтезу производных пиразола неуклонно растет как в России, так и за рубежом, о чем свидетельствуют публикации последних лет в ведущих научных изданиях по органической и медицинской химии. Ушинского» в период с 2007-2010 годов в рамках государственного контракта № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» (Заказчик - Министерство образования и науки РФ) и государственного контракта № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик - Министерство образования и науки РФ). Разработан новый подход к синтезу амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот и синтез таких производных. Проведен анализ основных физико-химических дескрипторов виртуальной библиотеки амидных производных двуядерных пиразолсодержащих систем и выявлены наиболее перспективные объекты для биомедицинских испытаний.При нагревании 1-арилпиразолов 2, 3(а-к) в 10-кратном мольном избытке хлорсульфоновой кислоты с добавлением 10 %-ного мольного избытка хлористого тионила при 60-120 °С в течение 2-12 ч были получены сульфохлориды различного строения. Установлено, что в зависимости от природы и местоположения заместителей R1 и R2 сульфофункционализация протекала по положению 4-пиразольного фрагмента с образованием сульфохлоридов общей формулы 4, либо по положениям 4`-или 5`-арильного фрагмента (сульфохлориды общей формулы 5), либо одновременно по положению 4-пиразольного и по положениям 4`-или 5`-арильного фрагментов (сульфохлориды общей формулы 6). Путем конденсации гетероциклических кетонов 7а-е с диметилацеталем диметилформамида либо с этиловым эфиром уксусной кислоты в присутствии основания были получены 1,3-бифункциональные соединения 8, 9 взаимодействие которых с гидразингидратом приводило к циклизации с образованием 3(5)-гетерилпиразолов 10, 11 (схема 2). Сульфирование соединений 10, 11, 13(д) протекает в положение 5-, а соединений 10, 11, 13(е) - в положение 4-(схема 5). Конверсия 3,4-дигидропиразолов 21а,б в соответствующие сульфохлориды протекала совместно с электрофильным замещением в 5-положении фуранового (тиофенового) цикла с образованием продуктов 22а,б сульфохлорирование 3,4-дигидропиразолов 21в,г протекало в положении 4-фуранового (тиофенового) циклов с образованием сульфохлоридов 22в-га взаимодействие 21д с избытком хлорсульфоновой кислоты приводит к сульфохлориду 22д.Показаны возможные направления электрофильного замещения в реакции сульфохлорирования 1-арилпиразолов, зависящие от природы заместителей в бензольном и пиразольном циклах. Синтезированы неописанные ранее сульфамидные производные 3(5)-гетерилпиразолов и установлено их строение с помощью физико-химических методов анализа. Показаны возможности расширения структурного разнообразия конечных карбоксамидных производных за счет введения пиперазинового фрагмента и его функционализации. Предложен возможный механизм данной перегруппировки, заключающийся в нуклеофильном присоединении с раскрытием изоксазольного цикла и последующей рециклизацией. С использованием методов дескрипторного анализа были выявлены наиболее перспективные сульфамидные и карбоксамидные производные пиразола, способы синтеза которых разработаны в данном исследовании.