Розробка препаративних методик одержання анілідів карбоксисукцинанілової та синтез амідів, гідразидів, іденгідразидів хлорбензойної кислот. Здійснення біологічного скринінгу синтезованих сполук, залежність їх біологічної активності від хімічної будови.
Аннотация к работе
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наукНауковий керівник: кандидат фармацевтичних наук, доцент ІСАЄВ Сергій Григорович Національний фармацевтичний університет, доцент кафедри медичної хімії Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор БЕЗУГЛИЙ Петро Овксентійович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії; Захист відбудеться 16 травня 2008 р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м.Дані обставини визначили необхідність подальшого розширення хімічного і фармакологічного вивчення раніше не досліджуваних похідних 5-бром-2-хлорбензойної, 5-бром-N-R-антранілових кислот та їх 3-сульфамоїлзаміщених, які містять у своїй структурі фрагменти щавлевої, бурштинової кислот, органічні основи (глюкозамін, 9-аміноакридин) і інші угруповання аліфатичної, ароматичної та гетероциклічної природи. · вивчити реакцію гідразинолізу метилових ефірів 5-бром-2-хлор-та 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот і дослідити можливість утворення гідразидів або 3-оксо-1,2-дигідроіндазолів при різних умовах проведення реакції; · з метою пошуку біологічно активних речовин одержати метилові ефіри, D-( )-глюкозиламонієві та калієві солі 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних, 5-бром-і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот; · з метою оптимізації пошуку сполук з антимікробною дією ресинтезувати заміщені 9-аміноакридину і на їх основі одержати солі з 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойними та 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантраніловими кислотами; Вперше синтезовано 125 неописаних у літературі сполук на основі 5-бромантранілової, 5-бром-2-хлор-і 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних та 5-бром-і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот, які проявляють протизапальну, анальгетичну, діуретичну, гіпоглікемічну, протимікробну та протигрибкову активність.При проведенні реакції гідразинолізу ефіру (9) або хлорангідриду (10) 5-бром-2-хлорбензойної кислоти в залежності від умов синтезу утворюється: на холоду - відповідний гідразид (12), а при нагріванні - 5-бром-3-оксо-1,2-дигідроіндазол (13). Також циклізація відбувається за одну стадію дією на 5-бром-2-хлорбензойну кислоту (8) хлоридом фосфору (V) без виділення хлорангідриду (10) з подальшим додаванням гідразин-гідрату при нагріванні (схема 2). Синтез ?-N-R-заміщених гідразидів 5-бром-2-хлорбензойної кислоти (16-19) здійснювався двома способами: шляхом взаємодії гідразиду 5-бром-2-хлорбензойної кислоти (12) з етиловими ефірами оксанілових кислот при нагрівнні в середовищі ДМФА (спосіб А) та взаємодією хлорангідриду о-хлорбензойної кислоти (10) з гідразидами оксанілових кислот (спосіб Б, схема 3). Синтез 3-сульфамоїльних похідних 5-бром-2-хлорбензойної кислоти (21) здійснено шляхом сульфохлорування 5-бром-2-хлорбензойної кислоти (8) хлорсульфоновою кислотою при температурі не більше-1°С з наступним амідуванням відповідного сульфохлориду (20) амінами (схема 4). Синтез алкіл-та ариламідів 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот (24) доцільніше проводити шляхом дії на кислоту (21) пентахлоридом фосфору без розчинника з наступним амідуванням амінами без виділення хлорангідридів (23).З метою пошуку біологічно активних субстанцій синтезовано аніліди 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти, ефіри, аміди, гідразиди, R-іденгідразиди 5-бром-і 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних та 5-бром-і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот, а також їх солі - калієві, D-( )-глюкозамонієві, 9-аміноакридинію. Запропоновані оптимальні методи синтезу анілідів 4-бром-2-карбоксисукцинанілової, алкіл-, ариламідів, гідразидів, R-іденгідразидів 5-бром-та 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот: · показано, що гідразиноліз метилових ефірів або хлорангідридів заміщених орто-хлорбензойних кислот в залежності від природи, положення замісників в ароматичній системі, температурного режиму реакції призводить до утворення гідразидів або продуктів циклізації - відповідних заміщених 3-оксо-1,2-дигідроіндазолу.