Синтез нових потенційних субстанцій в ряду похідних хлорбензойної, антранілової кислот та їх 3-сульфамоїлзаміщених. Структура одержаних речовин, дослідження реакційної здатності та вивчення біологічної активності. Біологічний скринінг синтезованих сполук.
Аннотация к работе
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ "СИНТЕЗ, БУДОВА ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ БРОМ-і СУЛЬФАМОЇЛЗАМІЩЕНИХ ОРТО-ХЛОРБЕНЗОЙНИХ, N-R-АНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ ТА ЇХ ПОХІДНИХ"Науковий керівник: кандидат фармацевтичних наук, доцент ІСАЄВ Сергій Григорович Національний фармацевтичний університет, доцент кафедри медичної хімії Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор БЕЗУГЛИЙ Петро Овксентійович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії доктор фармацевтичних наук, професор КОВАЛЕНКО Сергій Іванович Запорізький державний медичний університет, професор кафедри фармацевтичної хімії Захист відбудеться 16 травня 2008 р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м.Дані обставини визначили необхідність подальшого розширення хімічного і фармакологічного вивчення раніше не досліджуваних похідних 5-бром-2-хлорбензойної, 5-бром-N-R-антранілових кислот та їх 3-сульфамоїлзаміщених, які містять у своїй структурі фрагменти щавлевої, бурштинової кислот, органічні основи (глюкозамін, 9-аміноакридин) і інші угруповання аліфатичної, ароматичної та гетероциклічної природи. · вивчити реакцію гідразинолізу метилових ефірів 5-бром-2-хлор-та 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот і дослідити можливість утворення гідразидів або 3-оксо-1,2-дигідроіндазолів при різних умовах проведення реакції; · з метою пошуку біологічно активних речовин одержати метилові ефіри, D-( )-глюкозиламонієві та калієві солі 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних, 5-бром-і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот; · з метою оптимізації пошуку сполук з антимікробною дією ресинтезувати заміщені 9-аміноакридину і на їх основі одержати солі з 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойними та 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантраніловими кислотами; Вперше синтезовано 125 неописаних у літературі сполук на основі 5-бромантранілової, 5-бром-2-хлор-і 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних та 5-бром-і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот, які проявляють протизапальну, анальгетичну, діуретичну, гіпоглікемічну, протимікробну та протигрибкову активність.При проведенні реакції гідразинолізу ефіру (9) або хлорангідриду (10) 5-бром-2-хлорбензойної кислоти в залежності від умов синтезу утворюється: на холоду - відповідний гідразид (12), а при нагріванні - 5-бром-3-оксо-1,2-дигідроіндазол (13). Також циклізація відбувається за одну стадію дією на 5-бром-2-хлорбензойну кислоту (8) хлоридом фосфору (V) без виділення хлорангідриду (10) з подальшим додаванням гідразин-гідрату при нагріванні (схема 2). Синтез ?-N-R-заміщених гідразидів 5-бром-2-хлорбензойної кислоти (16-19) здійснювався двома способами: шляхом взаємодії гідразиду 5-бром-2-хлорбензойної кислоти (12) з етиловими ефірами оксанілових кислот при нагрівнні в середовищі ДМФА (спосіб А) та взаємодією хлорангідриду о-хлорбензойної кислоти (10) з гідразидами оксанілових кислот (спосіб Б, схема 3). Синтез 3-сульфамоїльних похідних 5-бром-2-хлорбензойної кислоти (21) здійснено шляхом сульфохлорування 5-бром-2-хлорбензойної кислоти (8) хлорсульфоновою кислотою при температурі не більше-1°С з наступним амідуванням відповідного сульфохлориду (20) амінами (схема 4). Синтез алкіл-та ариламідів 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот (24) доцільніше проводити шляхом дії на кислоту (21) пентахлоридом фосфору без розчинника з наступним амідуванням амінами без виділення хлорангідридів (23).З метою пошуку біологічно активних субстанцій синтезовано аніліди 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти, ефіри, аміди, гідразиди, R-іденгідразиди 5-бром-і 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних та 5-бром-і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот, а також їх солі - калієві, D-( )-глюкозамонієві, 9-аміноакридинію. Запропоновані оптимальні методи синтезу анілідів 4-бром-2-карбоксисукцинанілової, алкіл-, ариламідів, гідразидів, R-іденгідразидів 5-бром-та 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот: · показано, що гідразиноліз метилових ефірів або хлорангідридів заміщених орто-хлорбензойних кислот в залежності від природи, положення замісників в ароматичній системі, температурного режиму реакції призводить до утворення гідразидів або продуктів циклізації - відповідних заміщених 3-оксо-1,2-дигідроіндазолу.