Синтез та властивості RGDF міметиків, показники антиагрегаційної активності і афінітету. Молекулярний механізм дії потенційних антиагрегантів, афінітет до фібриногенових рецепторів. Синтез та структурно-функціональне вивчення лігандів рецепторів.
Аннотация к работе
НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ ФІЗИКО-ХІМІЧНИЙ ІНСТИТУТ ім. Мечникова МОН України та у відділі медичної хімії Фізико-хімічного інституту ім. Науковий керівник: академік НАН України, доктор хімічних наук, професор Богатського НАН України, директор, завідувач відділом медичної хіміїРозвиток досліджень у даній галузі дозволить розвязати ряд важливих теоретичних та прикладних проблем: встановити звязок між структурою та властивостями RGD міметиків; обґрунтувати принципи біоізостерного та інших підходів до дизайну перспективних та безпечних антиагрегантів; зясувати молекулярні, біохімічні та фізіологічні основи селективності їх дії; створити перорально активні антиагреганти та інше. міметик антиагрегант рецептор афінітет Мета роботи: Синтез, вивчення властивостей та молекулярного механізму дії потенційних антиагрегантів - RGD міметиків, що містять фрагменти 4-оксо-4-(піперазин-1-іл)бутанової, 4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)-4-оксобутанової, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової, 3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойних кислот та в-арил-в-аланінів як біоізостерні замісники. Обєкт дослідження: RGD міметики, що містять фрагменти 4-оксо-4-(піперазин-1-іл)бутанової, 4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)-4-оксобутанової, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової, 3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойних кислот та в-арил-в-аланінів як біоізостерні замісники. Уперше показано, що як Arg-Gly біоізостер для отримання RGDF міметиків - високоактивних антагоністів AIIBB3, можна використовувати залишки 4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)-4-оксобутанової та 3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойних кислот, а як сурогат аргініну можна використовувати фрагмент 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової кислоти. Залишки 4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)-4-оксобутанової, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової, 3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойних кислот і в-арил-в-аланінів можуть бути використані при створенні нових RGDF міметиків - перспективних сполук з високою антиагрегаційною активністю, які можуть надалі знайти застосування у медицині для профілактики та лікування різних захворювань серцево-судинної системи.Богатського НАН України був синтезований ряд лінійних RGDF міметиків 1 на основі 4-оксо-4-(піперазин-1-іл)бутанової кислоти та залишків b-заміщених b-аланінів. Введення залишку м-амінобензойної кислоти забезпечує додаткову жорсткість молекули міметика, що позитивно впливає на активність. Даний розділ роботи присвячено синтезу нового RGDF пептидоміметика 3, що містить залишок 4-оксо-(4-піперазин-1-іл)бутанової кислоти як Arg-міметик, фрагмент м-амінобензойної кислоти та залишок Другий метод передбачав використання N-оксисукцинімідного естеру (Su-естеру) 8, який синтезували зі сполуки 6 та N-оксисукциніміду (SUOH) в присутності N,N’-дициклогексилкарбодііміду (DCC). Віднесення сигналів у спектрах 1Н ЯМР міметика 34 проводили на основі даних літератури про спектри 1Н ЯМР похідних залишку 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну та RGDF міметиків, що містять фрагменти бурштинової кислоти та в-феніл-в-аланіну.Вперше показано, що залишки 4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)аміно-4-оксобутанової та 3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойної кислот є замінниками Arg-Gly-ділянки RGD пептиду, а залишок 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової кислоти є біоізостером аргінілу. Всі ці залишки можуть бути використані для молекулярного дизайну і є придатними для побудови RGD міметиків - ефективних інгібіторів агрегації тромбоцитів і антагоністів БІІВВ3.