Оптимальні варіанти синтезу 4-амінометилпіразолів та їх похідних. Спрямований синтез нових функціональних похідних піразолу як базових структур для біологічного скринінгу. Використання синтезованих сполук в молекулярному дизайні піразоловмісних систем.
Аннотация к работе
Національний університет "Львівська політехніка"Робота виконана на кафедрі медичної хімії Буковинського державного медичного університету Міністерства охорони здоровя України Вовк Михайло Володимирович, Інститут органічної хімії НАН України, провідний науковий співробітник відділу хімії фосфорорганічних сполук Обушак Микола Дмитрович, Львівський національний університет імені Івана Франка, завідувач кафедри органічної хімії доктор фармацевтичних наук, професор Захист відбудеться "16" березня 2009 р. о 1600год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 в Національному університеті "Львівська політехніка" (79013, Львів-13, пл.Разом з тим, низка 4-функціонально заміщених піразолів, через відсутність надійних методів синтезу, залишились поза увагою дослідників, хоча результати ряду наукових праць засвідчують їх перспективність як потенційних лікарських засобів. Представлене дослідження виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Буковинського державного медичного університету за темою „Синтез, хімічні властивості та біологічна активність нових типів 4-функціоналізованих піразолів” (№ держреєстрації 0105U004282). Основна мета роботи полягала в створенні препаративних методів синтезу 4-амінометилпіразолів та їх похідних, одержанні на їх основі нових типів 4-карбофункціоналізованих піразолів і конденсованих піразоловмісних сполук та дослідити їх біологічну дію. Для досягнення мети передбачалось вирішити наступні завдання: розробити оптимальні варіанти синтезу 4-амінометилпіразолів та їх похідних на основі препаративно доступних 3-арил(гетарил)-4-формілпіразолів; Відновленням 3-арил(гетарил)-1-феніл-4-азидометилпіразолів нікелем Ренея або гідразинолізом N-[3-арил(гетарил)-1-феніл-4-піразолілметил]фталімідів отримано 4-піразолілметиламіни, на основі яких реакцією з біс(трихлорометил)карбонатом синтезовано 3-арил(гетарил)-1-феніл-4-піразолілметилізоціанати, а реакцією з сірковуглецем - 3-арил(гетарил)-1-феніл-4-піразолілметилізотіоціанати.Характерним для останніх є наявність у розчині ДМСО-d6 у діапазоні 3.83-3.88 м.ч. синглетних сигналів групи СН2, що свідчить про швидкий обмін протонів групи NH2, які не вдається ідентифікувати, оскільки їхній сигнал накладається на сигнал води, що є в розчиннику (2.80-3.10 м.ч.). Для одержання N-алкіл-N-(4-піразолілметил)амінів зручнішим виявився метод, що передбачає перетворення альдегідної групи в іміногрупу і наступне відновлення С=N звязку. При їх відновленні борогідридом натрію в розчині метанолу були виділені аналітично чисті N-алкіл-N-(4-піразолілметил)аміни 9 - безбарвні кристалічні речовини або вязкі світло-жовті олії, що були переведені у відповідні гідрохлориди 10 при обробці сухим хлороводнем їх бензольних розчинів. У спектрах ЯМР 1Н третинних амінів 15 спостерігаються синглети протонів метиленових груп в інтервалі 3.36-3.60 м.ч. і протона піразольного циклу в інтервалі 8.34-8.47 м.ч. При аналізі спектрів ЯМР 1Н амідів 17-19, записаних у розчині ДМСО-d6, ми виявили ускладнення сигналів протонів метиленових груп, протона Н5, а для сполуки 19 - додатково а-СН= протона.Розроблено препаративно зручні методи отримання ряду піразолів, функціоналізованих у положенні 4 метиламіногрупою: 4-амінометилпіразолів відновленням 3-арил(гетарил)-1-феніл-4-азидометилпіразолів нікелем Ренея або гідразинолізом N-[3-арил(гетарил)-1-феніл-4-піразолілметил]фталімідів; Вперше на основі 4-амінометилпіразолів здійснено синтез нових високоелектрофільних функціональних похідних - 4-метилізоціанатопіразолів та 4-метилізотіоціанатопіразолів і досліджено їх реакції з нуклеофільними реагентами. Проведено спрямовану хімічну модифікацію 4-амінометилпіразолів та отримано ряди сполук з потенційною біоактивністю: аміди, сульфаміди, тіосечовини, четвертинні амонійнй солі.