Дослідження синтезу похідних спінацеаміну. Вивчення їх поведінки в реакціях гідрування та дегідрування, їх біологічних властивостей. Отримання похідних спінацеаміну та азаспінацеаміну, що містять фармакофорні групи. Реакція каталітичного гідрогенолізу.
Аннотация к работе
Національна академія наук України Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім.Литвиненка НАН України, провідний науковий співробітник відділу хімії біологічно активних сполук, кандидат хімічних наук, доцент Семенов Микола Семенович, Донецький національний технічний університет, доцент кафедри фізико-органічної хімії. Захист відбудеться "12 квітня" 2006 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.216.01 в Інституті фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Дисертацію присвячено синтезу похідних спінацеаміну, вивченню їх поведінки в реакціях гідрування та дегідрування, дослідженню їх біологічних властивостей. Даний процес протікає в мяких умовах (атмосферний тиск водню, кімнатна температура), що пояснюється ефектом подвійного бензильного впливу фенільного та імідазольного ядер на звязок С(4)-N(5) 4-феніл-(піридил)спінацеамінів і спінацинів.Спінацеаміни, або тетрагідроімідазо[4,5-с]піридини, тісно повязані з дезазааналогами пурину, похідні якого входять до складу нуклеїнових кислот, коферментів і відіграють важливу роль в процесах життєдіяльності. Серед похідних спінацеаміну виявлено сполуки, що проявляють антимікробну, противірусну, анальгетичну, протипухлинну, спазмолітичну активність, а також є антагоністами наркотиків, стимуляторами нервової системи. Нещодавно відкрито новий клас антагоністів ангіотензинових рецепторів - похідні тетрагідроімідазо[4,5-с]піридин-6-карбонової кислоти (спінацину). Враховуючи викладене, а також те, що до заміщених гістаміну давно існує підвищений інтерес у звязку з пошуком блокаторів гістамінових рецепторів, розробка методів синтезу і вивчення властивостей похідних спінацеаміну є актуальними. дослідження процесу дегідрування похідних 4-фенілспінацеаміну із застосуванням сірки як окисника і розробка методів синтезу важкодоступних похідних імідазо[4,5-с]піридину виходячи з 4-арилспінацеамінів і спінацинів шляхом їх дегідрування сіркою;Виходячи з цього для синтезу похідних спінацеаміну ми використали метод відновлення четвертинних солей заміщених імідазо[4,5-с]піридину, раніше розроблений в нашій лабораторії. Кватернізацією 1-заміщених і 1,2-дізаміщених імідазо[4,5-с]піридину і триазоло[4,5-с]піридину (1) різними алкілюючими агентами отримано четвертинні солі (2а-з, 3а-г, 4а-з) (таблиця 1). Взаємодія імідазо[4,5-с]піридинів i триазоло[4,5-с]піридинів з о-хлорбензилхлоридом протікає при нагріванні в розчині ацетонітрилу впродовж 4-5 год, при цьому утворюються солі (4а-з). Будову солей (2а-з, 3а-г, 4а-з) підтверджено даними ЯМР 1Н спектрів, на яких, крім дублетів віцинальних ароматичних протонів в положеннях 6 і 7 піридинового ядра, спостерігається поява сигналів, що належать замісникам при N(5)-атомі цих сполук. Будову похідних спінацеаміну та 2-азаспінацеаміну підтверджено ЯМР 1Н спектрами, на яких спостерігається поява сигналів аліфатичних протонів в положеннях 6 і 7 тетрагідропіридинового ядра і відсутність дублетів віцинальних ароматичних протонів в порівнянні зі спектрами вихідних четвертинних солей.Розроблено методи синтезу і вперше одержано N(5)-заміщені спінацеаміну, 2-азаспінацеаміну та спінацину, що містять фармакофорні групи. Встановлено можливість відновного розщеплення звязку С(4)-N(5) в 4-арил-(піридил)спінацеамінах і спінацинах в процесі їх каталітичного гідрування за нормальних умов завдяки ефекту подвійного бензильного впливу.
План
Основний зміст роботиОсновний зміст дисертації викладено у роботах
1. Ютилов Ю.М., Абрамянц М.Г., Смоляр Н.Н. О каталитическом гидрировании спинацеаминов // Журн. орган. химии.- 1995.-Т.31, вып. 10.- С. 1577-1578; (дисертант здійснив синтез вихідних та досліджуваних речовин, брав участь в обговоренні одержаних результатів, оформленні статті).
2. Ютилов Ю.М., Смоляр Н.Н., Абрамянц М.Г., Тюренков И.Н. Синтез фенотиазиновых производных спинацеамина и 2-азаспинацеамина // Хим.-фарм. журнал.- 2001.- Т.35, № 1.- С.16-18; (дисертант здійснював синтез вихідних та цільових сполук, брав участь в обговоренні спектральних даних та оформленні статті).
3. Ютилов Ю.М., Абрамянц М.Г., Смоляр Н.Н. Гидрогенолиз 4-фенил-спинацеаминов и синтез 5-бензилзамещенных гистаминов // Журн. орган. химии.-2001.- Т.37, вып.1.- С.129-134; (дисертант здійснив синтез вихідних та цільових сполук, брав участь в обговоренні результатів, оформленні статті).
4. Ютилов Ю.М., Смоляр Н.Н., Абрамянц М.Г., Изотова Н.П. Синтез аналогов тиклопидина на основе спинацеамина и 2-азаспинацеамина // Хим.-фарм. журнал.- 2003.-Т.37, №5.- С.25-27; (дисертант здійснював синтез вихідних та цільових сполук, брав участь в обговоренні результатів).
5. Ютілов Ю.М., Абрамянц М.Г., Смоляр М.М. Відновне розщеплення похідних 4-фенілспінацеаміну та спінацину // Тези доповідей XVII Української конференції з органічної хімії.-Харків.-1995.- С.429; (дисертант здійснив синтез вихідних та досліджуваних речовин, брав участь в обговоренні результатів).
6. Ютілов Ю.М., Тюренков І.М., Ейлазян О.Г., Смоляр М.М., Щербина Л.І., Абрамянц М.Г. Синтез та біологічна активність похідних спінацеаміну // Тези доповідей XVII Української конференції з органічної хімії.-Харків.-1995.-С.567; (дисертант здійснював синтез вихідних та цільових сполук, брав участь в оформленні тез доповідей).
7. Ютилов Ю.М., Тюренков И.Н., Эйлазян О.Г., Абрамянц М.Г., Стрельцова Г.В., Смоляр Н.Н., Щербина Л.И., Хабарова Т.В. Производное спинацеамина - новое высокоэффективное вещество антигипертензивного действия // Наукові основи розробки лікарських препаратів: матеріали наукової сесії відділення хімії НАН України.- Харків: Основа.- 1998.- С. 264-269; (дисертант здійснював синтез вихідних та цільових сполук, брав участь в обговоренні одержаних результатів, оформленні статті).
8. Ютилов Ю.М., Абрамянц М.Г., Смоляр Н.Н. Новый метод синтеза 5-бензилзамещенных гистамина и гистидина // Тезисы докладов I Всероссийской конференции по химии гетероциклов.- Суздаль.- 2000.- С.430; (дисертант здійснив синтез вихідних та досліджуваних речовин, брав участь в обговоренні результатів, оформленні тез доповідей).
9. Ютілов Ю.М., Смоляр М.М., Абрамянц М.Г., Хайло Н.П. Синтез структурних аналогів тіклопідину // Тези доповідей Міжнародної конференції "Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ-2000)".- Харків.- 2000.- С.196; (дисертант здійснював синтез вихідних та цільових сполук, брав участь в обговоренні результатів).
10. Ютилов Ю.М., Смоляр Н.Н., Абрамянц М.Г. Кардиоваскулярные и сопутствующие свойства спинацеаминов // Поиск и разработка сердечно-сосудистых средств. Материалы научно-практического семинара.-Алушта.-2001.- С.49-51; (дисертант здійснював синтез похідних спінацеаміну, брав участь в обговоренні результатів і оформленні статті).
11. Смоляр М.М., Абрамянц М.Г., Ютілов Ю.М. Дегідрування 4-фенілзаміщених спінацеаміну та спінацину // Тези доповідей Х Наукової конференції "Львівські хімічні читання-2005".- Львів.- 2005.- С. О 21; (дисертант здійснив синтез вихідних та досліджуваних речовин, брав участь в обговоренні одержаних результатів і оформленні тез доповідей).