Розробка методів моделювання експериментальної фармакокінетики проліків (пептидамідобензофенону і циназепаму) і ліків – похідних 1,4-бенздіазепіну - Автореферат

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук Розробка методів моделювання експериментальної фармакокінетики проліків (пептидамідобензофенону і циназепаму) і ліків - похідних 1,4-бенздіазепінуБогатського НАН України та Одеському національному університеті ім. Одеса, професор кафедри мікробіології та вірусології. доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки і техніки України Лукянчук Віктор Дмитрович, Луганський державний медичний університет МОЗ України, м. Захист дисертації відбудеться "6 "липня 2006 р. о 13 00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 в Одеському державному медичному університеті МОЗ України (65082, Одеса, Валіховський пров., 2). З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України (65082, Одеса, Валіховський пров., 3). біокінетика лікарський фармакологічнийПрогрес сучасної фармакотерапії в значній мірі обумовлений використанням нових ліків, яким притаманні сприятливі біофармацевтичні і фармакологічні властивості, а також раціоналізацією режимів їх впливу на організм, спрямованого на створення оптимальних концентраційних профілів речовин, які вводяться, у "біофази" їх дії чи вогнища патологічних процесів (Boroujerdi M., 2002, Головенко М.Я., 2004). Дослідження біокінетики проліків, що перетворюються в організмі в метаболіти - лікарські речовини, є актуальними і перспективними в звязку з можливістю виявлення і добору сполук зі сприятливими фармакологічними властивостями і модифікованою процесом біотрансформації в ліки кінетичною схемою розподілу (Головенко М.Я., 2002, Shargel L. et al., 2004). У звязку з цим, у роботі виконане дослідження фармакокінетики проліків (похідного пептидоамідобензофенону (ПАБФ) і циназепаму), що відрізняються швидкістю і відносною ефективністю перетворення в ліки-метаболіти, а 7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он (сполука I) і 3-оксифеназепаму, у яких основні шляхи біотрансформації і екскреції істотно відрізняються (Зіньковський В.Г., 1994, Чехівський В.П., Василинін Г.Б., 1997). Створення раціональних фармакотерапевтичних режимів введення лікарських засобів (ЛЗ) вимагає побудови кінетичних схем їх розподілу, біотрансформації і екскреції з організму і, на основі результатів моделювання, вирішення завдань по оптимізації вхідних впливів на біосистему. Тільки експериментальні фармакокінетичні дослідження, яким присвячена дана робота, дозволяють одержати унікальну інформацію про механізми і кінетику масопереміщення ліків між кровю, органами і тканинами, включаючи "біофазу" їх дії.У ході роботи використовувались: [14С]-7-бром-5-(о-хлор)-феніл-1,2-дигідро-3-гемісукцинат-2Н-1,4-бенздиазепін-2-он (циназепам, питома активність 0,307 Cu/mol), [14С]-7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3-оксі-2Н-1,4-бенздіазепін-2-он (3-оксифеназепам, питома активність 0,214 Cu/mol), [14С]-2-N-(бензилоксикарбоніл)-гліцил-гліциланілід (2-бензоїл-4-бром) (ПАБФ, питома активність 1,5 Cu/mol), [14С]-7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он (сполука I, питома активність 0,27 Cu/mol) синтезованих в Одеському Національному Університеті (ОНУ) ім. При вивченні процесів розподілу досліджуваних сполук в організмі через 5, 15, 30 хв, 1, 2, 4, 6 та 24 год після введення: ПАБФ у дозі 50 мг/кг; сполука I-1,4 мг/кг; циназепаму - 4 мг/кг і 3-оксифеназепаму - 2,8 мг/кг відбирали зразки органів і тканин для визначення вмісту загального радіоактивного матеріалу. Для дослідження процесів екскреції циназепаму та його метаболітів з організму, дослідні тварини були розділені на групи: 1) 2-14С-циназепам у дозі 14 мг/кг вводили тваринам однократно, визначення вмісту загальної радіоактивності здійснювали щодоби протягом 5 діб; 2) попередньо щодоби протягом 5 діб, тваринам вводили нерадіоактивний препарат циназепам (14 мг/кг), після цього однократно вводили 2-14С-циназепам у дозі 14 мг/кг, визначення вмісту загальної радіоактивності здійснювали щодоби протягом 5 діб; 3) щодоби протягом 5 діб тваринам вводили 2-14С-циназепам у дозі 14 мг/кг, визначення вмісту загальної радіоактивності здійснювали щодоби протягом 5 діб інтервалу введення і 5 діб після останнього введення препарату. Усі методи визначення величин констант розподілу (Kp) ЛЗ між кровю і морфо-фізіологічними структурами організму, повязаними з нею зворотними потоками масопереміщення, ґрунтуються на виразі: (1) де: C1,t і C2,t - концентрації речовини в момент (t) у крові і тканині - компартментах (1) і (2), обємами V1 і V2; k12 і k21 - константи швидкості процесів.

Основний зміст роботи