Розробка методів моделювання експериментальної фармакокінетики проліків (пептидамідобензофенону і циназепаму) і ліків – похідних 1,4 – бенздіазепіну - Автореферат

Розробка методів моделювання експериментальної фармакокінетики проліків (пептидамідобензофенону і циназепаму) і ліків - похідних 1,4 - бенздіазепінуПрогрес сучасної фармакотерапії в значній мірі обумовлений використанням нових ліків, яким притаманні сприятливі біофармацевтичні і фармакологічні властивості, а також раціоналізацією режимів їх впливу на організм, спрямованого на створення оптимальних концентраційних профілів речовин, які вводяться, у «біофази» їх дії чи вогнища патологічних процесів (Boroujerdi M., 2002, Головенко М.Я., 2004). Дослідження біокінетики проліків, що перетворюються в організмі в метаболіти - лікарські речовини, є актуальними і перспективними в звязку з можливістю виявлення і добору сполук зі сприятливими фармакологічними властивостями і модифікованою процесом біотрансформації в ліки кінетичною схемою розподілу (Головенко М.Я., 2002, Shargel L. et al., 2004). У звязку з цим, у роботі виконане дослідження фармакокінетики проліків (похідного пептидоамідобензофенону (ПАБФ) і циназепаму), що відрізняються швидкістю і відносною ефективністю перетворення в ліки-метаболіти, а 7-бром-5-феніл - 1,2 - дигідро-3Н - 1,4 - бенздіазепін-2-он (сполука I) і 3-оксифеназепаму, у яких основні шляхи біотрансформації і екскреції істотно відрізняються (Зіньковський В.Г., 1994, Чехівський В.П., Василинін Г.Б., 1997). Створення раціональних фармакотерапевтичних режимів введення лікарських засобів (ЛЗ) вимагає побудови кінетичних схем їх розподілу, біотрансформації і екскреції з організму і, на основі результатів моделювання, вирішення завдань по оптимізації вхідних впливів на біосистему. Тільки експериментальні фармакокінетичні дослідження, яким присвячена дана робота, дозволяють одержати унікальну інформацію про механізми і кінетику масопереміщення ліків між кровю, органами і тканинами, включаючи «біофазу» їх дії.У ході роботи використовувались: [14С] - 7-бром-5 - (о-хлор) - феніл - 1,2 - дигідро-3-гемісукцинат-2Н - 1,4 - бенздиазепін-2-он (циназепам, питома активність 0,307 Cu/mol), [14С] - 7-бром-5-феніл - 1,2 - дигідро-3-оксі-2Н - 1,4 - бенздіазепін-2-он (3-оксифеназепам, питома активність 0,214 Cu/mol), [14С] - 2-N - (бензилоксикарбоніл) - гліцил-гліциланілід (2-бензоїл-4-бром) (ПАБФ, питома активність 1,5 Cu/mol), [14С] - 7-бром-5-феніл - 1,2 - дигідро-3Н - 1,4 - бенздіазепін-2-он (сполука I, питома активність 0,27 Cu/mol) синтезованих в Одеському Національному Університеті (ОНУ) ім. При вивченні процесів розподілу досліджуваних сполук в організмі через 5, 15, 30 хв, 1, 2, 4, 6 та 24 год після введення: ПАБФ у дозі 50 мг/кг; сполука I-1,4 мг/кг; циназепаму - 4 мг/кг і 3-оксифеназепаму - 2,8 мг/кг відбирали зразки органів і тканин для визначення вмісту загального радіоактивного матеріалу. Для дослідження процесів екскреції циназепаму та його метаболітів з організму, дослідні тварини були розділені на групи: 1) 2-14С-циназепам у дозі 14 мг/кг вводили тваринам однократно, визначення вмісту загальної радіоактивності здійснювали щодоби протягом 5 діб; 2) попередньо щодоби протягом 5 діб, тваринам вводили нерадіоактивний препарат циназепам (14 мг/кг), після цього однократно вводили 2-14С-циназепам у дозі 14 мг/кг, визначення вмісту загальної радіоактивності здійснювали щодоби протягом 5 діб; 3) щодоби протягом 5 діб тваринам вводили 2-14С-циназепам у дозі 14 мг/кг, визначення вмісту загальної радіоактивності здійснювали щодоби протягом 5 діб інтервалу введення і 5 діб після останнього введення препарату. Нами запропонований комбінований метод визначення Kp, коректний при будь-яких режимах введення ліків і не залежний від структури кінетичної схеми їх розподілу в організмі, що базується на інтегруванні і перестановці рівняння (1) (рис. Дифузійне (фазове) моделювання припускає, що сумарна швидкість молекулярного потоку ЛЗ між кровю (1) і тканиною (2) дорівнює різниці добутків концентрацій речовини у фазах (1) і (2) на константи швидкості дифузії (b1 і b2) і на площу розподілу фаз (S12).В дисертації наведене теоретичне та експериментальне вирішення важливої наукової задачі сучасної фармакології, що полягає в обґрунтуванні нових підходів до порівняльного моделювання, розробки і застосування методів аналізу процесів фармакокінетики проліків із різним типом їх біотрансформації в активні метаболіти. Показано, що математичний апарат розробленого варіанта дифузійного моделювання кінетики зворотнього масопереміщення ЛЗ між кровю, органами і тканинами дозволяє провести комплексну оцінку кількісних параметрів їх фармакокінетики. Розроблені методи комбінованого регресійного аналізу, що ґрунтуються на використанні крапкових і інтегральних показників фармакокінетики, були використані для позамодельної оцінки величин констант рівноваги процесів розподілу досліджених проліків і ліків між кровю і тканинами, а також різними тканинами тварин. Зазначені методи придатні для аналізу дослідних даних при будь-яких схемах і способах введення ЛЗ в організм.

Основний зміст роботи