Лекарственные средства, применяемые для коррекции экстрапирамидных расстройств. Необходимость длительного применения холинонегативных препаратов и развитие "нежелательных" эффектов. Повышение безопасности холинолитиков и создание селективных антагонистов.
Аннотация к работе
Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении Науки "Институт Токсикологии" Федерального Медико-биологического Агентства Доктор медицинских наук профессор Космачев Алексей Борисович Доктор медицинских наук Саватеева-Любимова Татьяна Николаевна Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук профессор Лосев Николай Андреевич Защита диссертации состоится "15" мая 2007 г. в "11" часов на заседании Диссертационного совета Д 208.030.01 при ФГУН Институт Токсикологии ФМБА (192019, Санкт-Петербург, ул.Задачи исследования: Провести скрининг активности соединений из ряда ацетиленовых аминоспиртов по их способности предупреждать развитие экстрапирамидных нарушений на модели нейролептического паркинсонизма. Изучить профиль фармакологической избирательности соединений из ряда ацетиленовых аминоспиртов в сравнении с М-холиноблокаторами из других химических групп в экспериментах на крысах. Практическая значимость работы: В ходе проведения исследования был разработан способ оценки степени блокады холинорецепторов, принадлежащих к подтипу М 4. В ходе этих исследований были выявлены мускариновые антагонисты, проявляющие высокую избирательность в отношении М-холинорецепторов, принадлежащих к М 4-и М 1-подтипам. Использовали М-холиноблокаторы атропин, глипин, амедин, амизил, циклодол, норакин, норглипин, пирензепин, метоктрамин, гексагидросиладифенидол, тропацин; призводные ацетиленовых аминоспиртов (шифр - СЛ), включая пентифин, впервые полученые в лаборатории синтеза лекарственных препаратов Института Токсикологии Кузнецовым С.Г. и Либманом Н.М., а также холинопозитивные вещества ареколин и пилокарпин.Либманом был синтезирован ряд химических соединений из группы ацетиленовых аминоспиртов и, к началу настоящего исследования, было известно, что некоторые из них обладают холиноблокирующей активностью. Анализ их эффективности в сравнении с холиноблокаторами из других химических групп проводили на общепринятой модели нейролептического паркинсонизма (галоперидоловая каталепсия). Среди них высокая активность по предупреждению каталепсии, сравнимая с применяющимся корректором экстрапирамидных нарушений циклодолом, отмечена у 4 соединений (СЛ-22, СЛ-23, СЛ-28, пентифин). Менее жесткие требования относятся к длине собственно углеродной цепочки (4-5 атомов углерода) и второму радикалу первого атома углерода - он должен являтся кольцевой структурой произвольной длинны. Это положение хорошо иллюстрируется при сравнении структуры соединения СЛ-17 и СЛ-23 (введение в радикал циклопентил метильной группы увеличивает активность почти в 20 раз).Соединения пентифин, СЛ-22, СЛ-23, СЛ-28, из химической группы ацетиленовых аминоспиртов, проявляют выраженную антипаркинсоническую активность, сопоставимую и, в отдельных случаях, превосходящую активность официнального препарата циклодол. Эффективность М-холиноблокаторов в отношении экстрапирамидных нарушений в условиях нейролептического паркинсонизма обусловлена как их высокой фармакологической избирательностью к М 4-холинорецептору, так и низкой избирательностью к М 2-холинорецептору.