Клініко-генеалогічне дослідження поліморфізму генів GSTM1 і GSTТ1 і факторів середовища в патогенезі бронхіальної астми у жителів України. Розробка діагностичного алгоритму виявлення спадкової схильності до розвитку або загострення захворювання.
Аннотация к работе
НАУКОВИЙ ЦЕНТР РАДІАЦІЙНОЇ МЕДИЦИНИ АМН УКРАЇНИРобота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. Науковий керівник: Горовенко Наталія Григорівна, доктор медичних наук, професор, членкор. Офіційні опоненти: Степанова Євгенія Іванівна, доктор медичних наук, професор Інститут клінічної радіології Наукового центру радіаційної медицини АМН України, завідувач відділу радіаційної педіатрії, вродженої та спадкової патології; Поліщук Людмила Захарівна, доктор медичних наук, Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології НАН України, провідний науковий співробітник лабораторії онкогенетики. Захист відбудеться "24" лютого 2006 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.562.02 в Науковому центрі радіаційної медицини АМН України (04050, м.Чисельні генетичні та епідеміологічні дослідження визначили роль певних генів та факторів середовища у розвитку БА. Особливе місце серед генів-кандидатів, що відіграють роль у розвитку БА, займають гени суперсімейства глютатіон-S-трансфераз (GSTS), які контролюють синтез ферментів ІІ фази детоксикації ксенобіотиків (Гавалов С. М. и соавт., 2000; Иващенко Т., 2001; Макарова С. и соавт., 2002 та ін.). В Україні не проводились роботи по вивченню генетичної компоненти у патогенезі БА, немає даних про розповсюдженість окремих генів-кандидатів, в тому числі GSTS, у осіб високого ризику виникнення цього захворювання, не вивчені залежності строку маніфестації, тяжкості перебігу захворювання від генотипу хворого, не розроблені схеми визначення ступеня спадкової схильності до розвитку БА в умовах первинної ланки системи охорони здоровя. Оцінити відносну роль різних поліморфних варіантів генів GSTT 1 і GSTM 1 та факторів середовища у розвитку та перебігу БА. Вперше одержано дані про частоту поліморфних маркерів генетичної схильності - генів глютатіон-S-трансфераз - у хворих на бронхіальну астму з України, встановлено роль генотипу GSTT1"-" у виникненні БА.Хворі і особи групи контролю опитувались по спеціально розробленій анкеті, яка дозволяла оцінити можливий вплив 65 факторів на розвиток БА, характер перебігу захворювання, а після відповідної математичної обробки встановити або відкинути існування вірогідно значущих асоціацій генетичних і середовищних факторів в розвитку БА. Частота поліморфних варіантів генів GSTM 1 і GSTT1 у хворих на БА порівнювалась з такою в групі, яка складалась з 160 осіб описаної вище групи контролю і 93 обстежених в молекулярно-генетичній лабораторії кафедри медичної генетики КМАПО здорових осіб, адекватних по віку і статі (в цілому 253 особи, що не перебували у родинних стосунках). При співставленні особливостей клінічної та генетичної характеристик хворих на БА в двох групах - з сімейною агрегацією і без такої, було встановлено вірогідну різницю лише по частоті гормонозалежності, яка була вищою в групі з сімейною агрегацією БА (58,82 %) (?2 =5.60, P=0.018). Аналіз даних про розповсюдження різних поліморфних варіантів генів GSTS у хворих на БА та в групі контролю, які були одержані при молекулярно-генетичних дослідженнях, показав, що частота розповсюдження генотипів GSTT1"-" и GSTM 1"-" в групі контролю становила 14,12 % і 50,59 % відповідно, що збігається з даними інших дослідників про частоту делеційних генотипів GSTT1 и GSTM 1 в різних популяціях білої раси (Garte S. et al., 2001). З 65 жінок з БА, у яких приступи БА не виникали у звязку з менструальним циклом, генотип GSTT1" " було виявлено у 47 (72,2 %), що суттєво не відрізнялось від частоті в загальній групі хворих на БА, в той час, як даний генотип мав місце у всіх 9 (100 %) жінок з ПБА з вірогідною перевагою частоти проти хворих на БА (P=0.00001).Сімейну форму БА виявлено у 43 із 105 хворих на БА (41 %), при цьому 31 пацієнт (72,1 %) мав у сімї хоча б одного хворого на БА родича першого ступеня спорідненості і 12 (27,9 %) - другого ступеня. Показана висока ймовірність розвитку БА у осіб, що палять, і мають GSTM 1"-" генотип у порівнянні з особами, що не палять, і мають такий же генотип (??=4,06.,P=0.04). Першочергово ступінь схильності до БА за даними сімейного анамнезу оцінюється як висока при виявленні в сімї одного чи більше хворих на БА I ступеня спорідненості, як середня - при наявності хворих на БА ІІ ступеню спорідненості, низька (на популяційному рівні) - при відсутності хворих на БА серед близьких родичів І-ІІ ступеня спорідненості. Наявність алергії, хронічного риніту, професійних шкідливостей, а також першочерговості народження в сімї підвищує ступінь схильності до БА і переміщує цю ступінь на один рівень в сторону підвищення, і, навпаки, відсутність цих факторів та другий і далі порядок народження пробанда знижує ступінь схильності в сторону популяційного рівня.