Вивчення ефективності застосування даларгіну при експериментальній гострій нирковій недостатності. Зміна показників водно-сольового гомеостазу та екскреторної функцій нирок. Визначення стану фібринолітичної та протеолітичної активності тканин організму.
Аннотация к работе
Академія медичних наук УкраїниРобота виконана на кафедрі фармакології і фармації Буковинської державної медичної академії МОЗ України, м. Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Косуба Раїса Борисівна, Буковинська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри фармакології та фармації Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Громов Леонід Олександрович, Інститут фармакології та токсикології АМН України, завідувач відділу нейрофармакології; Захист дисертації відбудеться “18” лютого 2004 р. о _15_ годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології АМН України (03057, м. З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м.Створений на основі опіоїдних пептидів синтетичний аналог лейцин-енкефаліну даларгін має широкий спектр фармакологічної активності, притаманний цим нейропептидам (М.В. Незясованість впливу даларгіну на функцію нирок та водно-сольовий гомеостаз обмежує його застосування при патологічних станах, які супроводжуються затримкою води і солей в організмі. З огляду на те, що даларгін широко застосовується в клінічній практиці, а вплив препарату на функцію нирок достатньо не зясований, актуальним напрямком досліджень є встановлення його ренальних ефектів. З?ясувати характер та механізми ренальних ефектів даларгіну за різних умов експерименту задля обґрунтування доцільності його застосування при порушеннях функції нирок. Встановити залежність ренальних ефектів даларгіну від рівня основних регуляторів водно-сольового гомеостазу (мінералокортикоїди, натрійуретичний гормон, ренін-ангіотензин-альдостеронова система, ейкозаноїди).Для виконання дослідів тваринам внутрішньоочеревинно одноразово або повторно протягом 7 діб вводили даларгін (ЗАТ “БИОЛЕК”, Україна) у діапазоні доз від 0,01 мг/кг до 1 мг/кг у обємі 0,5 мл розчинника на 100 г маси тіла тварин. Показники діяльності нирок досліджували за умов спонтанного діурезу та модельованої гіпергідратації організму шляхом уведення тваринам у шлунок через зонд питної води, гіпотонічного (0,45%) розчину натрію хлориду, а також внутрішньовенного введення ізотонічного розчину натрію хлориду в обємі 3-5% від маси тіла. Для дослідження впливу даларгіну на показники діяльності нирок за різної мінералокортикоїдної активності створювали моделі гіперальдостеронізму шляхом підшкірного введення протягом 4 днів 0,5% олійного розчину дезоксикортикостерону ацетату - ДОКСА (АТ “Фармадон”, Росія) в дозі 10 мг/кг та блокади альдостеронових рецепторів шляхом 4-денного ентерального введення спіронолактону (“Гедеон Ріхтер”, Угорщина) у дозі 20 мг/кг на 1% зависі крохмалю. Для вивчення впливу даларгіну на діяльність нирок на моделі гострої ниркової недостатності, викликаної одноразовим введенням дихлориду ртуті у дозі 5 мг/кг (сулемова нефропатія), препарат вводили через 24 год після введення сулеми, або з профілактичною метою - за 3 дні до її введення. Проведені дослідження показали, що за одноразового введення даларгіну в діапазоні доз від 0,01 мг/кг до 1 мг/кг на тлі збільшеного об?єму рідини в організмі оптимально ефективною виявилася доза 0,5 мг/кг, при якій діурез зростав у 1,2 раза (р<0,05) порівняно з контролем, екскреція креатиніну, як показника швидкості клубочкової фільтрації, збільшувалася у 2,5 раза (р<0,05).Даларгін у оптимально ефективній дозі (0,5 мг/кг) за умов модельованої гіпергідратації організму збільшує обєм виділеної сечі в 1,2 раза (р<0,05), переважно за рахунок зростання швидкості клубочкової фільтрації (в 2,4 раза, р<0,002). Курсове (7 днів) застосування даларгіну (0,5 мг/кг) у щурів підсилює спонтанний діурез у 1,4 раза (р<0,05), збільшує екскрецію йонів натрію в 1,7 раза (р<0,05), йонів калію - в 2,5 раза (р<0,05). Показники діурезу в цей час зростають у 1,3 раза (р<0,05), швидкість клубочкової фільтрації - у 1,3 - 1,4 раза (р<0,05), екскреція йонів натрію - у 2,6-3,8 раза (р<0,05). Ренальні ефекти даларгіну посилюються за умов пригнічення активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (еналаприл, 10 мг/кг) - діурез збільшується в 1,2 раза (р<0,05), натрійурез - в 2,2 раза (р<0,05), а також на тлі блокади синтезу ейкозаноїдів (індометацин, 5 мг/кг) - діуретична дія зростає в 1,4 раза (р<0,02), натрійуретична - в 3,1 раза (р<0,05). При застосуванні мінералокортикоїдів (ДОКСА, 10 мг/кг) ренальні ефекти препарату пригнічуються, що проявляється зменшенням діурезу в 1,8 раза (р<0,01), натрійурезу - в 12,9 раза (р<0,01), антагоніст мінералокортикоїдів спіронолактон (20 мг/кг) підсилює сечогінний ефект даларгіну - діурез зростає у 1,5 раза (р<0,002).