Дослідження реакцій N-окиснення лікарських препаратів, які містять третинний амінний нітроген. Кінетичні закономірності перебігу реакцій N-оксидації за участю калій гідрогенпероксомоносульфатну у водному середовищі. Кількісне визначення третинних амінів.
Аннотация к работе
Міністерство охорони здоровя України Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наукА - оптична густина розчину ВЕРХ - високо-ефективна рідинна хроматографія H2SO5 - пероксомоносульфатна кислота (кислота Каро) НХСЕ - хлоридосрібний електрод, насичений калій хлоридом ХКЕ - насичений калій хлоридом каломельний електрод c - молярна концентрація, у моль/л с(NAOH) - молярна концентрація натрій гідроксиду у кінцевому розчиніДо таких титрантів, зокрема, належать пероксидні похідні кислот: кількісний перебіг реакцій у водному середовищі третинних амінів з дипероксидикарбоновими кислотами покладено в основу нового методу окисно-відновного титрування - пероксикислотометрії. Реакція N-окиснення як основа аналітичного визначення третинних амінів (ТА) набула практичного значення завдяки працям вітчизняних дослідників (1990, Блажеєвський М.Є. зі співавт.). До таких перспективних окисників класу пероксокислот, як убачається нами, належить калій гідрогенпероксомоносульфат, котрий уже зарекомендував себе як реагент в неорганічному аналізі. Зясування кінетичних закономірностей реакцій N-оксидації лікарських препаратів, що містять третинний амінний Нітроген, за участю калій гідрогенпероксомоносульфату; встановлення оптимальних умов та опрацювання нових методик кількісного визначення лікарських препаратів за реакцією N-оксидації. Вивчення кінетичних закономірностей та механізму реакцій N-окиснення третинних амінів калій гідрогенпероксомоносульфатом у водному середовищі; кількісне визначення лікарських препаратів, які містять третинний амінний Нітроген, за реакцією N-оксидації: методом оберненого йодометричного титрування та спектрофотометрії за залишком непрореагованого калій гідрогенпероксомоносульфату, непрямої вольтамперометрії у вигляді відповідного N-оксиду третинного аміну.Пероксомоносульфатна кислота, Н2SO5, у англомовній літературі-Caros acid - названа на честь Генріха Каро, котрий її вперше добув у 1898 році [1]; являє собою похідне гідроген пероксиду, в якому атом Гідрогену заміщений залишком сульфатної кислоти. Показано, що щвидкість реакції каталітичного розкладення зменшується пропорційно пониженню кислотності середовища аж до РН 5,9, а при лужних значеннях РН каталізатор дезактивується в результаті гідролізу, що призводить до заповільнення процесу [4]. Залежність константи швидкості реакції k від РН виражається дзвоноподібною кривою, яка переходить через максимум, причому значення РН, що відповідає цьому максимуму, співпадає з величиною РКА пероксокислоти [6,7]. На підставі цих фактів зроблений висновок, що розкладення відбувається за механізмом SN2, згідно якого лімітуючою стадією швидкості реакції є взаємодія монопероксоаніону пероксокислоти HSO з її діаніоном SO : HSO SO > [Проміжний комплекс] > HSO SO O2^. Щоб зясувати, через який з цих двох проміжних станів дійсно перебігає реакція, використали наперед добуту пероксокислоту, котра містила два атоми Оксигену-18, і звичайну пероксокислоту, кількісно визначили Оксиген-18 у її молекулі, а потім кількісно визначили Оксиген-18 в утвореному в результаті реакції розкладення молекулярному кисні.У загальному випадку аміни піддаються реакції N-окиснення пероксидними сполуками за принципово двома різними механізмами: гомолітичним (радикальним) та гетеролітичним (йонним), причому значення має природа аміну [2, 12, 13, 14]. Так, наприклад, за першим механізмом відбувається окиснення вториннних ароматичних амінів пероксидом бензоїлу до гідроксиламінів, а за другим - окиснення вторинних аліфатичних амінів та третинних амінів [2, 15, 16]. Ізотопним методом маркованих атомів доведено, що N-окиснення первинних ароматичних амінів, а саме аніліну, о-анізидину та n-нітроаніліну кислотою Каро відбувається за гетеролітичним механізмом з утворенням відповідних нітрозосполук [2,16]. На підставі даних вивчення кінетики реакцій окиснення 11 заміщених анілінів до відповідних нітрозопохідних виведене кінетичне рівняння швидкості, яке має вигляд: v = KK [OX] [An] / (1 K [An]), де k - константа швидкості реакції першого порядку; K - константа рівноваги процесу окиснення; концентрації пероксомоносульфату та заміщеного похідного аніліну, у моль/л. Процес розкладання комплексу, імовірно, включає атаку фрагмента ОН гідроген пероксиду [16] Показано, що таким шляхом відбувається окиснення кислотою Каро диметиланіліну та його заміщених до відповідних N-оксидів [18].З опублікованих матеріалів доступних нам літературних джерел видно, що пероксомоносульфатну кислоту використовували головним чином як окисник у каталітичних реакціях для визначення малих концентрацій перехідних металів [23], а також у методі оксидаційної деструкції жирів та біологічних обєктів [24]. Наведено результати вивчення взаємодії монопероксосульфатної кислоти з амоніаком у лужному середовищі в присутності люмінолу методом хемілюмінесценції, зясовано умови та показана можливість застосування цієї реакції у хімічному аналізі [29].
План
ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ ТА ТЕРМІНІВ
ВСТУП
Розділ 1. Калій гідрогенпероксомоносульфат як окисник третинних амінів. Застосування реакцій n-оксидації у фармацевтичному аналізі (огляд літератури)
1.1 Кінетика та механізм розкладення пероксомоносульфату у водних розчинах
1.2 Кінетика та механізм окиснення амінів пероксидними сполуками. Механізм реакції N-оксидації третинних амінів пероксомоносульфатом
1.3 Застосування гідрогенпероксомоносульфату як аналітичного реагента у хімічному аналізі
Висновки до розділу 1
Розділ 2. Умови експерименту та методи дослідження
2.1 Апаратура, реактиви та методики досліджень
Висновки до розділу 2
Розділ 3. Залежність окисно-відновного потенціалу системи пероксомоносульфат/сульфат від РН
Висновки до розділу 3
Розділ 4. Кінетика та механізм реакції n-окиснення третинних амінів калій гідрогенпероксомоносульфатом. Опрацювання методик кількісного визначення третинних амінів методом пероксокислотометрії
4.1 Опрацювання методик кількісного визначення лідокаїну та тримекаїну за реакцією N-оксидації калій гідрогенпероксомоносульфатом
4.2 Опрацювання методики кількісного визначення трамадолу гідрохлориду за допомогою пероксомоносульфатної кислоти
4.3 Опрацювання методики кількісного визначення кодеїну фосфату за допомогою пероксомоносульфатної кислоти
4.4 Опрацювання методики кількісного визначення мепівакаїну за допомогою пероксомоносульфатної кислоти
4.5 Опрацювання методики кількісного визначення дифенгідраміну гідрохлориду за допомогою пероксомоносульфатної кислоти
4.6 Опрацювання методики кількісного визначення атропіну за допомогою пероксомоносульфатної кислоти
Висновки до розділу 4
Розділ 5 опрацювання методик кількісного визначення третинних амінів методом спектрофотометрії
5.1 Спектрофотометричне визначення скополаміну гідроброміду в лікарських формах з використанням реакції N-оксидації калій пероксомоносульфатом
Висновки до розділу 5
Розділ 6. Опрацювання методик кількісного визначення третинних амінів у вигляді аміноксидів, одержаних за допомогою калій пероксомоносульфату методом вольтамперометрії
6.1 Вольтамперометричне визначення кодеїну фосфату в лікарських формах у вигляді N-оксиду, одержанного за допомогою калій гідрогенпероксомоносульфату
6.2 Вольтамперометричне визначення атропіну сульфату та скополаміну гідроброміду у лікарських формах у вигляді N-оксиду, одержанного за допомогою калій пероксомоносульфату
Висновки до розділу 6
ВИСНОВКИ
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
ДОДАТКИ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ