Разработка универсального набора функций, позволяющих описывать свойства молекул - Дипломная работа

Впервые для описания свойств молекул в рамках методологии 3D QSAR/QSPR предложены и исследованы новые функции, определяющие меру принадлежности точки с заданными координатами атому определенного типа - «непрерывные индикаторные поля». На основе непрерывных индикаторных полей и метода ядерной гребневой регрессии разработано программное обеспечение для построения моделей 3D QSAR/QSPR, позволяющих прогнозировать свойства, связанные с образованием супрамолекулярных комплексов.

1. Впервые для описания свойств молекул в рамках методологии 3D QSAR/QSPR предложены и исследованы новые функции, определяющие меру принадлежности точки с заданными координатами атому определенного типа - «непрерывные индикаторные поля». Они представляют универсальный набор функций, который является альтернативой молекулярным полям физико-химической природы при построении моделей 3D QSAR/QSPR.

2. На основе непрерывных индикаторных полей и метода ядерной гребневой регрессии разработано программное обеспечение для построения моделей 3D QSAR/QSPR, позволяющих прогнозировать свойства, связанные с образованием супрамолекулярных комплексов. Программа также позволяет проводить анализ моделей путем визуализации перекрывания полей регрессионных коэффициентов модели и непрерывных индикаторных полей атомов различного молекулярно-механического типа.

3. С использованием созданного программного обеспечения построены 3D QSAR модели для прогнозирования биологической активности наборов органических лигандов в отношении 8 фармакологически важных мишеней. Модели обладают высокой прогнозирующей способностью, которая сопоставима, а для 4 выборок превышает прогнозирующую способность моделей, построенных с помощью стандартных методов 3D QSAR COMFA и COMSIA на основе молекулярных полей физико-химической природы.

1. Le T., Epa V. Ch., Burden F.R., Winkler D.A. Quantative Structure - Property Relationship Modeling of Diverse Materials Properties. // Chemical Reviews. 2012. V. 112. P. 2889-2919.

2. Leach A.R., Gillet V.J. An Introduction to Chemoinformatics. Springer. 2007. P. 1-255.

3. Verma J., Khedkar V.M., Coutinho E.C. 3D-QSAR in Drug Design - A Review. // Current Topics in Medicinal Chemistry. 2010. V.10. P. 95-115.

4. Gasteiger J., Engel T. (Eds.). Chemoinformatics. Wiley-VCH. 2006.

5. 3D QSAR in Drug Design: Vol. 1. Theory, Methods and Applications (Three-Dimensional Quantitative Structure Activity Relationships). (Ed. by H. Kubinyi). Kluwer/Escom, Dordrecht. 2000.

6. 3D QSAR in Drug Design. Vol. 2. Ligand-Protein Complexes and Molecular Similarity. (Ed. by H. Kubinyi, G. Folkers, and Y.C. Martin). Kluwer Academic Publishers, Dordrecht. 2002.

7. 3D QSAR in Drug Design. Vol. 3. Recent Advances. (Ed. by H. Kubinyi, G. Folkers, and Y.C. Martin). Kluver Academic Publishers, Dordrecht. 2002.

8. Katritzky A.R., Kuanar M., Slavov S., Hall C.D. Quantitative Correlation of Physical and Chemical Properties with Chemical Structure: Utility for Prediction // Chem. Rev. 2010. V.110, P.5714-5789.

9. Thomas L.J., Roy K. On Selection of Training and Test Sets for the Development of Predictive QSAR models // QSAR & Combinatorial Science. 2006. V.25. I.3. P.235-251.

10. Richardson B.J. Physiological research on alcohols. // Med. Times. Gaz. 1868. V.2. P.703-706.

11. Overton E. Osmotic properties of cells in the bearing on toxicology and pharmacy. // Z. Physik. Chem. 1897. V.22. P.189-209.

12. Albert A., Goldacre R., Phillips J. The strength of heterocyclic bases. // J. Chem. Soc. 1948. P.2240-2249.

13. Hammet L.P. Some relations between reaction rates and equilibrium constants. // Chem. Rev. 1935. V.17. P.125-136.

14. Ferguson J. The Use of Chemical Potentials as Indices of Toxicity. // Proc. R. Soc. Lond. B. 1939. V.127. P.387-404.

15. Taft R.W. Polar and steric substituents constants for aliphatic and o-Benzoate groups from rates of esterification and hydrolysis of esters. // J. Am. Chem. Soc. 1952. V.74. P.3120-3128.

16. Hansch C., Maloney P.P., Fujita T., Muir R.M. Correlation of biological activity of phenoxyacetic acids with hammett substituent constants and partition coefficients. // Nature. 1962. V.194. P.178-180.

17. Free S.M., Wilson J.W. A Mathematical contribution to structure-activity studies. // J. Med. Chem. 1964. V.7. 395-399.

18. Fujita T., Ban T. Structure-activity study of phenethylamines as substrates of biosynthetic enzymes of sympathetic transmitters. // J. Med. Chem. 1971. V.14. P.148-152.

19. Хельтье Х.-Д., Зиппль В., Роньян Д., Фолькерс Г. Молекулярное моделирование: теория и практика. Бином. Лаборатория знаний. 2013.

20. Hopfinger A.J., Wang S., Tokarski J.S., Jin B., Albuquerque M., Madhav P.J., Duraiswami C. Construction of 3D-QSAR models using the 4D-QSAR analysis formalism. // J. Am. Chem. Soc. 1997. V.119 (43). P.10509-10524.

21. Vedani A, Dobler M. 5D-QSAR: The key for simulating induced fit? // J. Med. Chem. 2002. V.45. P.2139-2149.

22. Vedani A, Dobler M, Lill M.A. Combining protein modeling and 6D-QSAR. Simulating the binding of structurally diverse ligands to the estrogen receptor. // J. Med. Chem. 2005. V.48. P.3700-3703.

23. Hoerl A.E., Kennard R.W. (1970). Ridge regression: Biased estimation for nonorthogonal problems. // Technometrics. 1970. V.12 (1). P.55-67.

24. Гальберштам Н.М., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Нейронные сети как метод поиска зависимостей структура - свойство органических соединений // Успехи химии, 2003, Т. 72, №7, 706-727.

25. Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Neural networks in building QSAR models. // Methods Mol. Biol. 2008. V.458. P.137-158.

26. Cover T.M., Hart P.E. Nearest neighbor pattern classification. // IEEE Transactions on Information Theory. 1967. V.13 (1). P.21-27.

27. Hofmann T., Scholkopf B., Smola A.J. Kernel Methods in Machine Learning // The Annals of Statistics. 2008. V.36 (3). P.1171-1220.

28. Cortes C., Vapnik V. Support?vector networks. // Mach. Learn. 1995. V.20. P.273-297.

29. An S., Liu W., Venkatesh S. Fast cross-validation algorithms for least squares support vector machine and kernel ridge regression. // Pattern Recognition. 2007. V.40 (8), P.2154-2162.

30. Rosipal R., Trejo L.J. Kernel partial least squares regression in reproducing kernel hilbert space. // The Journal of Machine Learning Research. 2002. V.2. P.97-123.

31. Todeschini R., Consonni V. Handbook of molecular descriptors. Wiley-VCH, Weinheim. 2000.

32. Karelson M. Molecular Descriptors in QSAR/QSPR. John Wiley & Sons: New York. 2000.

33. Mauri A., Consonni V., Pavan M., Todeschini R. // MATCH-Commun. Math. Co. 2006. V.56. P.237-248.

34. Karelson M., Maran U., Wang Y., Katritzky A.R. QSAR and QSPR models derived using large molecular descriptors spaces. A review of CODESSA application. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1999. V.64. P.1551-1571.

35. Basak S.C., Gute B.D., Grunwald G.D. Use of topostructural, topochemical, and geometric parameters in the prediction of vapor pressure: A hierarchical QSAR approach. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V.37. P.651-655.

36. Baskin I., Varnek A. Fragment Descriptors in SAR/QSAR/QSPR Studies, Molecular Similarity Analysis and in Virtual Screening. In: Chemoinformatic Approaches to Virtual Screening. (Ed. by A. Varnek, A. Tropsha). RCS Publishing. 2008.

37. Rogers D., Hopfinger A.J. Application of genetic function approximation to quantitative structure-activity relationships and quantitative structure-property relationships. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994. V.34. P.854-866.

38. Molecular Interaction Fields: Applications in Drug Discovery and ADME Prediction. (Ed. by G. Cruciani, R. Mannhold, H. Kubinyi, G. Folkers). WILEY-VCH Verlag GMBH & Co. KGAA, Weinheim. 2006.

39. Cramer R.D., Patterson D.E., Bunce J.D. Comparative molecular field analysis (COMFA). 1. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins. // J. Am. Chem. Soc. 1988. V.110. P.5959-5967.

40. Green S., Marshall G.R. 3D-QSAR: A current perspective. // Trends Pharmacol. Sci. 1995. V.16. P. 285-291.

41. Tominaga Y., Fujiwara I. Prediction-weighted Partial Least-Squares regression method (PWPLS) 2: Application to COMFA. //J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V. 37 (6). P. 1152-1157.

42. Goodford P.J. A computational procedure for determining energetically favorable binding sites on biologically important macromolecules. // J. Med. Chem. 1985. V.28. P.849-857.

43. Davis A.M., Gensmantel N.P., Johansson E., Marriott D.P. The use of the grid program in the 3-D QSAR analysis of a series of calcium channel agonists. // J. Med. Chem. 1994. V.37. P.963-972.

44. Cruciani G., Watson K.A. Comparative molecular field analysis using grid force field and golpe variable selection methods in a study of inhibitors of glycogen-phosphorylase-B. // Journal of Computer-Aided Molecular Design. 1994. V.7. P.263-280.

45. Klebe G., Abraham U., Mietzner T. Molecular similarity indexes in a comparative analysis (COMSIA) of drug molecules to correlate and predict their biological activity. // J. Med. Chem. 1994. V.37. P.4130-4146.

46. Klebe G., Abraham U. Comparative molecular similarity index analysis (COMSIA) to study hydrogen-bonding properties and to score combinatorial libraries. // Journal of Computer-Aided Molecular Design. 1999. V.13. P.1-10.

47. Bohm M., Sturzebecher J., Klebe G. Three-dimensional quantitative structure-activity relationship analyses using comparative molecular field analysis and comparative molecular similarity indices analysis to elucidate selectivity differences of inhibitors binding to trypsin, thrombin, and factor Xa. // J. Med. Chem. 1999. V.42. P.458-477.

48. Pearlman R.S. Rapid generation of high quality approximate 3D molecular structures. // Chemical Design Automation News. 1987. V.2. P.1-7.

49. Gasteiger J., Rudolph C., Sadowski J. Automatic generation of 3D-atomic coordinates for organic molecules. // Tetrahedron Computer Methods. 1990. V.3. P.537-547.

50. Langer T., Hoffman R.D. Pharmacophores and Pharmacophore Searches. Wiley-VCH Publishers, Weinheim. 2000.

51. Pastor M., Cruciani G., MCLAY I. Pickett S., Clementi S. GRID-INDEPENDENT descriptors (GRIND): a novel class of alignment-independent three-dimensional molecular descriptors. // J. Med. Chem. 2000. V.43 (17). P.3233-3243.

52. Fabian W.M.F., Timofei S., Kurunczi L. Comparative molecular field analysis (COMFA), semiempirical (AM1) molecular orbital and multiconformational minimal steric difference (MTD) calculations of anthraquinone dye-fibre affinities. // J. Mol. Struct.:THEOCHEM. 1995. V.340 (1). P.73-81.

53. Fabian W.M.F., Timofei S. Comparative molecular field analysis (COMFA) of dye-fibre affinities. Part 2. Symmetrical bisazo dyes. // J. Mol. Struct.: THEOCHEM. 1996. V.362. P.155-162.

54. Cruz V., Ramos J., Munoz-Escalona A., Lafuente P., Pena B., Martinez-Salazar J. 3D-QSAR analysis of metallocene-based catalysts used in ethylene polymerisation. // Polymer. 2004. V.45 (6). P.2061-2072.

55. Cruz V.L., Ramos J., Martinez S., Munoz-Escalona A., Martinez-Salazar J. Structure-Activity Relationship Study of the Metallocene Catalyst Activity in Ethylene Polymerization. // Organometallics. 2005. V.24 (21). P.5095-5102.

56. Жохова Н.И., Баскин И.И., Бахронов Д.К., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Метод непрерывных молекулярных полей в поиске количественных соотношений «структура - активность» // Докл. РАН. 2009. Т.429. №2.

Размещено на .ru