Разработка системы поиска препаратов для коррекции нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях в ряду лигандов глутаматных рецепторов - Автореферат

Учреждение Российской академии наук Институте физиологически активных веществ РАН Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Разработка системы поиска препаратов для коррекции нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях в ряду лигандов глутаматных рецепторов Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте физиологически активных веществ РАН Защита состоится 2009 года на заседании диссертационного Совета Д 001.024.01 при ГУ НИИ фармакологии им.Потенцируя АМРА рецепторы в опытах in vitro, и улучшая память экспериментальных животных в поведенческих экспериментах, а также у людей-добровольцев, ряд потенциаторов АМРА рецепторов в клинических испытаниях не показывает достоверного улучшения когнитивных функций больных (Goff et al., 2008; Chappel et al., 2007). Впервые выявлено, что кортикотропин-подобный промежуточный лобный пептид (CLIP) потенцирует токи АМРА рецепторов и блокирует токи NMDA рецепторов. Среди новых представителей химических классов: ациклических производных изотиомочевины (дибензиламинов и изотиомочевин) и N,N?-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлены вещества, обладающие свойствами позитивных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов и неконкурентных антагонистов NMDA рецепторов. Для получения трансмембранных токов производили активацию АМРА (?-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) рецепторов аппликацией растворов агонистов этих рецепторов - каиновой кислоты (КК) или глутаминовой кислоты, активацию NMDA рецепторов - аппликацией растворов агониста этих рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) методом быстрой суперфузии растворов. В нейронах 1 типа возможность генерации токов NMDA и ХК полностью зависела от наличия глицина, АР5 полностью подавляла NMDA-и ХК-активируемые токи, АР7 блокировала токи только на 60%; в нейронах 2 типа NMDA и ХК вызывали одинаковые токи, которые не зависели от наличия глицина, АР5 и АР7 полностью блокировали токи NMDA и ХК с глицином и без него; в нейронах 3 типа NMDA и ХК вызывали одинаковые токи, которые глицин существенно потенцировал, АР5 и АР7 обе почти одинаково блокировали токи обоих агонистов на 40-70%; в нейронах 4 типа NMDA и ХК без глицина вызывали разные токи, глицин изменял ток NMDA, но не влиял на ток ХК, АР5 не влияла на токи ХК, но блокировала изменение тока NMDA, АР7 блокировала прибавку тока, которую давал глицин, и частично подавляла ток без глицина.Таким образом, по результатам нашего исследования установлены оптимальные критерии модуляции глутаматных АМРА и NMDA рецепторов ЦНС для веществ, являющихся потенциальными препаратами для лечения нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях. Изучение влияния на АМРА и NMDA рецепторы эндогенных пептидов: CLIP и соматостатина, играющих важную роль в механизмах памяти, показало, что они потенцируют токи АМРА и блокируют токи NMDA рецепторов. В результате изучения механизма действия на АМРА и NMDA рецепторы димебона установлено, что он потенцирует токи АМРА и блокируют токи NMDA рецепторов. Изучение действия новых веществ - производных дибензиламинов, алкилизотиомочевин, N,N"-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, пирролидинов (аналогов АМРАКИНА BDP), модельных соединений на АМРА и NMDA рецепторы, а также их влияния на память в различных поведенческих тестах показало, что наиболее эффективно влияют на память те соединения, которые способны одновременно потенцировать АМРА рецепторы и блокировать NMDA рецепторы. Важнейшим элементом является способность вещества блокировать NMDA рецепторы по одному из двух возможных механизмов: неконкурентная блокада ионного канала подобно действию мемантина по механизму быстрой диссоциации с рецептором, или блокада NR2B субъединиц содержащих NMDA рецепторов.Электрофизиологическим методом patch-clamp показано существование в коре и гиппокампе головного мозга млекопитающих четырех типов нейронов, которые содержат различные NMDA рецепторы, отличающихся по совокупности ответов на NMDA, хинолинат, глицин, АР5 и АР7. Определены параметры и характер ответов АМРА и NMDA рецепторов на воздействие отдельных эндогенных пептидов, которые подтверждают участие некоторых из них (кортикотропин-подобный промежуточный лобный пептид, соматостатин) в формировании памяти и механизмах эндогенной нейропротекции.