Химиотерапевтические средства: антибиотики, их применение в медицине. Общая физико-химическая характеристика, фармакопейные свойства пенициллинов; промышленный синтез. Методики количественного определения ампициллина в готовых лекарственных формах.
Аннотация к работе
Несмотря на появление новых групп противомикробных лекарственных средств, антибиотические препараты продолжают занимать важное место в терапии инфекционных заболеваний и сегодня.Вслед за пенициллином быстро стали появляться другие антибиотики. В 1943 г. из лучистого гриба Ctreptomyces globisporus был выделен стрептомицин (и впервые введен термин ?антибиотик?; (С. в) получение антибиотиков, действующих на микроорганизмы, устойчивые к действию пенициллина (а также других антибиотиков). Возникла необходимость в преодолении развития устойчивости микроорганизмов и эта задача была в определенной мере решена созданием антибиотиков с модифицированными молекулами и комбинированных препаратов, сочетающих антибиотики с соединениями, инактивирующими эти ферменты. Первоначально антибиотики делили на группы исходя из источников их выделения (пенициллины, стрептомицины, цефалоспорины и др.) или их химического строения (тетрациклины, аминогликозиды, макролиды, полиеновые).Структурной основой лекарственных препаратов природных и полусинтетических пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота, которая включает конденсированные тиазолидиновый (А) и лактамный (В) циклы: Лактамный цикл впервые обнаружен в природных пенициллинах и отличается большой лабильностью к воздействию различных факторов. Специфичность биологической активности пенициллинов прежде всего обусловлена наличием в молекуле тиазолидинового и в-лактамного циклов. Важная роль в сохранении антибактериальной активности принадлежит также пространственной конфигурации молекул пенициллинов. Антибиотики выделяют из культуральной жидкости осаждением, с помощью адсорбционной или ионообменной хроматографии, экстракцией различными органическими растворителями или при различных значениях РН среды. Отобранные для микробиологического синтеза в результате селекции промышленные штаммы плесени позволяют получать более 3 мг/мл бензилпенициллина за 90 - 120 ч ферментации, что в сотни раз больше, чем удавалось получать пенициллина из природных штаммов.Аминогруппа блокируется путем превращения в гидрохлоридную, поэтому при образовании хлорангидрида кислоты взаимодействием с PCL5 амид не образуется. Затем добавляют порциями при перемешивании 30,2 г (145 ммоль) сильно измельченного пентахлорида фосфора и перемешивают 5 ч при 0-10°С (охлаждение льдом). К охлажденной, обычно мутной реакционной смеси добавляют без доступа влаги при 5°С небольшими порциями 6,18 г (30,0 ммоль) гидрохлорида (-)-D-б-аминофенилацетилхлорида и перемешивают в течение 30 мин, поддерживая температуру от 5 до 10°С. Водную фазу отделяют, органическую фазу экстрагируют ледяной водой (2?15 мл) и объединенные водные фазы (45 мл) промывают 20 мл дихлорметана, охлажденного ледяной водой. К фильтрату (в химическом стакане на 250 мл) в течение 20 мин прикапывают при охлаждении льдом, перемешивании и контроле калиброванным стеклянным электродом при температуре 5°С, охлажденный льдом 2 М NAOH до РН 4,4-4,6.ГФ Х рекомендует для количественного определения метод диффузии в агар, заключающийся в сравнении действия определенных концентраций испытуемого и стандартного образца антибиотика на тест-микроорганизм. Поскольку состав агаровой среды и условия выполнения биологического испытания одинаковы, величина зоны диффузии (в которой развитие тест-микроорганизма подавляется антибиотиком) зависит только от химической природы антибиотика и его концентрации. После завершения инкубации измеряют диаметры зон задержки роста тест-микроорганизма стандартным и испытуемым растворами. Умножением полученной концентрации (в ЕД/мл) на степень разведения вычисляют активность (содержание ЕД) антибиотика в 1 мг препарата. Схема инактивации и окисления на примере бензилпенициллина: Сумму полусинтетических пенициллинов в натриевых солях метициллина и оксациллина определяют способом, в основе которого лежит количественно происходящий при нагревании на водяной бане процесс инактивации препаратов 0,1 н. раствором гидроксида натрия до образования производных пенициллоиновой кислоты: Избыток гидроксида натрия оттитровывают 0,1 н. раствором соляной кислоты (индикатор фенолфталеин).Для исследований использовали субстанции тригидрата ампициллина (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-Амино-2-фенилацетамидо]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота, тригидрат) призводства “Tini Pharma Limited”, Индия (сер. 0160903), ампициллина натриевую соль (натрия (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-амино-2-фенилацетил]амино-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат) фармакопейної чистоты и их лекарственные формы: “АМПІЦИЛЛИН-КМП”, 1,0 г активного вещества, серии 941001, производства ОАО “КИЕВМЕДПРЕПАРАТ”, Киев, Украина, таблетки по 0,25 г “Ампициллина тригидрат”, серии 641097, призводства “МОНФАРМ” (Монастирище-Украина). Как реагент использовали дипероксиадипиновую кислоту (НО3С-(СН2)4-СО3Н, ДПАК), которую получали как в работе [11]. Изготовление стандартных растворов пенициллинов осуществляли по точным навескам субстанций, которые отвечали тре
План
Содержание
Введение
Глава 1.
1.1 Химиотерапевтические средства. Антибиотики
1.1.1 Пенициллины, химическая структура и методы получения
1.1.2 Промышленный синтез ампициллина
1.1.3 Общая физико-химическая характеристика пенициллинов и их применение в медицине
Ампициллин
Ампициллина натриевая соль
1.2 Биологические методы анализа антибиотиков
1.3 Фармакопейный анализ пенициллинов (общие методы)
1.3.1 Методы количественного определения ампициллина
Глава 2. Экспериментальная часть
2.1 Методы измерения и реактивы
2.2 Полученные результаты и их обсуждение
Выводы
Литература
Введение
Несмотря на появление новых групп противомикробных лекарственных средств, антибиотические препараты продолжают занимать важное место в терапии инфекционных заболеваний и сегодня. В частности, среди производимых в Украине лекарственных форм пенициллинов, широкое распространение приобрел стойкий к гидролизу полусинтетический препарат - ампициллин. Благодаря дополнительной активности по отношению к граммнегативной флоры, на которую не действует препарат природного происхождения бензилпенициллин, он считается антибиотиком широкого спектра действия, пригодным для применения per os при заболеваниях вызванных смешанной инфекцией.
Данная работа посвящена разработке принципиально новой методики количественного определения ампициллина тригидрата и ампициллина натриевой соли в готовых лекарственных формах, основанная на реакциях окисления и пергидролиза их посредством нового реагента дипероксидикарбоновых кислот.