Скринінгове дослідження похідних монокарбамату. Оцінка потенційного протисудомного засобу. Визначення гострої токсичності та аналгетичної активності сполук карбамату. Розгляд заходів запобігання розвитку електроенцефалографічних судомних станів.
Аннотация к работе
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наукКожна клінічна форма характеризується своїм механізмом розвитку, тому результативність лікування значною мірою залежить від правильності підібраної протиепілептичної терапії, коли патогенетичні ланки тої чи іншої клінічної форми епілепсії збігаються з механізмом дії протиепілептичного засобу. Зараз існує значна кількість протиепілептичних засобів, але, на жаль, це не вирішує проблеми фармакотерапії епілепсії. Препарати першої лінії, що досить часто використовуються й рекомендовані як монотерапія, серед яких карбамазепін, вальпроати, фенобарбітал, фенітоїн, примідон, етосуксимід, можуть допомагати лише частині хворих (80%) (Л.А. Препарати другої лінії (габапентин, ламотриджин, вігабатрин, фелбамат, топірамат, тіагабін, леветирацетам, окскарбазепін, зонізамід, прегабалін) використовують, в основному, як додаткові засоби для лікування резистентних форм парціальної епілепсії (Л.Р. Ковтуненко, 1997), що дає підставу припустити наявність у цього класу хімічних сполук потенційної протиепілептичної активності та, можливо, їх ефективності в разі резистентних форм епілепсії.Тваринам піддослідної групи щоденно за 60 хв. до коразолу (35 мг/кг) інтрагастрально (і/г) уводили сполуку AGB31 у дозі 400 мг/кг. Дослідження протисудомної активності сполук на моделях судом, викликаних хемоконвульсантами проводили з використанням пікротоксину в дозі 6 мг/кг, стрихніну в дозі 1,5-2,5 мг/кг та тіосемікарбазиду в дозі 20 мг/кг (фірми "Sigma", США). Досліджувану сполуку уводили білим мишам і/п у дозі 130 мг/кг (1/10 від ЛД50 для мишей), білим щурам і/г у дозі 400 мг/кг (1/10 від ЛД50 для щурів). Нікотин використовували в дозі 0,75 мг/кг і/п, ареколін у дозі 17,5 мг/кг і/п, езерин у дозі 0,35 мг/кг і/п, апоморфін у дозі 10 мг/кг і/п, галоперидол у дозі 1 мг/кг і/п, резерпін у дозі 15 мг/кг і/п, сиднокарб у дозі 20 мг/кг. Надалі дослідження показали, що сполука AGB13 має низький терапевтичний індекс, сполука AGB5 володіє порівняно високою нейротоксичністю, сполука AGB9 поступається сполуці AGB31 за протисудомним потенціалом.У скринінгових дослідженнях на моделях експериментальних електроіндукованих (МЕШ - максимальний електрошок) і хемоіндукованих (коразол) судомних станів із 32 нових похідних карбаматів 10 сполук під шифром AGB3, AGB 5, AGB 9, AGB 12, AGB 13, AGB 14, AGB 18, AGB 29, AGB 30, AGB 31 проявляють протисудомну дію; При поглибленому дослідженні виділених сполук на різних моделях судомних станів (коразолових судом, максимального електрошоку) виділено сполуку під шифром AGB 31 з найбільш вираженою активністю. На моделі коразолових судом при інтраперитонеальному уведенні мишам її середня ефективна доза (ЕД50) становить 150 мг/кг, при інтрагастральному уведенні мишам - 717 мг/кг, на моделі МЕШ при інтраперитонеальному уведенні мишам ЕД50 складає 55 мг/кг, при інтрагастральному уведенні мишам - 109 мг/кг. Мінімальна нейротоксична доза (ТД50) досліджуваної сполуки з використанням ротород-тесту при інтраперитонеальному уведенні мишам становить 300 мг/кг, при інтрагастральному уведенні - більше 2000 мг/кг.