Дослідження протисудомної активності похідних монокарбамату на моделях максимального електрошоку й коразолових судом. Визначення гострої токсичності найбільш активних сполук. Вивчення механізму дії найбільш ефективної сполуки з протиепілептичним ефектом.
Аннотация к работе
Академія медичних наук УкраїниРобота виконана в Державній установі "Інститут фармакології та токсикології АМН України", м. Науковий керівник доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки та техніки України, Громов Леонід Олександрович, Державна установа "Інститут фармакології та токсикології АМН України", завідувач відділу нейрофармакології Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, Ярош Олександр Кузьмич Державна установа "Інститут фармакології та токсикології АМН України", завідувач відділу фармакокінетики доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки та техніки України, Кульчицький Олег Костянтинович, Державна установа "Інститут геронтології АМН України", завідувач лабораторії регуляції метаболізму 01 при Державній установі "Інститут фармакології та токсикології АМН України" за адресою: 03057, м. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи "Інститут фармакології та токсикології АМН України" за адресою: 03057, м.Київ, вул.Кожна клінічна форма характеризується своїм механізмом розвитку, тому результативність лікування значною мірою залежить від правильності підібраної протиепілептичної терапії, коли патогенетичні ланки тої чи іншої клінічної форми епілепсії збігаються з механізмом дії протиепілептичного засобу. Зараз існує значна кількість протиепілептичних засобів, але, на жаль, це не вирішує проблеми фармакотерапії епілепсії. Препарати першої лінії, що досить часто використовуються й рекомендовані як монотерапія, серед яких карбамазепін, вальпроати, фенобарбітал, фенітоїн, примідон, етосуксимід, можуть допомагати лише частині хворих (80%) (Л.А.Дзяк, 2001; N.Foldvary-Schaefer, 2002; I.Ohman,2000). Препарати другої лінії (габапентин, ламотриджин, вігабатрин, фелбамат, топірамат, тіагабін, леветирацетам, окскарбазепін, зонізамід, прегабалін) використовують, в основному, як додаткові засоби для лікування резистентних форм парціальної епілепсії (Л.Р.Зенков, 2002; I.Ohman,2000). Карбамати та їх похідні, як відомо, мають депримуючу дію на центральну нервову систему (В.О.Ковтуненко, 1997), що дає підставу припустити наявність у цього класу хімічних сполук потенційної протиепілептичної активності та, можливо, їх ефективності в разі резистентних форм епілепсії.Тваринам піддослідної групи щоденно за 60 хв до коразолу (35 мг/кг) інтрагастрально (і/г) уводили сполуку AGB31 у дозі 400 мг/кг. Дослідження протисудомної активності сполук на моделях судом, викликаних хемоконвульсантами проводили з використанням пікротоксину в дозі 6 мг/кг, стрихніну в дозі 1,5 - 2,5 мг/кг та тіосемікарбазиду в дозі 20 мг/кг (фірми "Sigma", США). Нікотин використовували в дозі 0,75 мг/кг і/п , ареколін у дозі 17,5 мг/кг і/п, езерин у дозі 0,35 мг/кг і/п, апоморфін у дозі 10 мг/кг і/п, галоперидол у дозі 1 мг/кг і/п, резерпін у дозі 15 мг/кг і/п, сиднокарб у дозі 20 мг/кг. хронічне уведення сполуки AGB 31: § тваринам уводили і/п протягом семи діб сполуку AGB 31 у дозі 150 мг/кг. Надалі дослідження показали, що сполука AGB13 має низький терапевтичний індекс; сполука AGB5 володіє порівняно високою нейротоксичністю; сполука AGB9 поступається сполуці AGB31 за протисудомним потенціалом (табл.У скринінгових дослідженнях на моделях експериментальних електроіндукованих (МЕШ - максимальний електрошок) і хемоіндукованих (коразол) судомних станів із 32 нових похідних карбаматів 10 сполук під шифром AGB3, AGB 5, AGB 9, AGB 12, AGB 13, AGB 14, AGB 18, AGB 29, AGB 30, AGB 31 проявляють протисудомну дію. При поглибленому дослідженні виділених сполук на різних моделях судомних станів (коразолових судом, максимального електрошоку) виділено сполуку під шифром AGB 31 з найбільш вираженою активністю. На моделі коразолових судом при інтраперитонеальному уведенні мишам її середня ефективна доза (ЕД50) становить 150 мг/кг, при інтрагастральному уведенні мишам - 717 мг/кг; на моделі МЕШ при інтраперитонеальному уведенні мишам ЕД50 складає 55 мг/кг, при інтрагастральному уведенні мишам - 109 мг/кг. Мінімальна нейротоксична доза (ТД50) досліджуваної сполуки з використанням ротород-тесту при інтраперитонеальному уведенні мишам становить 300 мг/кг, при інтрагастральному уведенні - більше 2000 мг/кг. За величиною захисного індексу на моделі коразолових судом при інтраперитонеальному уведенні білим мишам сполука AGB 31 перевищує фенітоїн, карбамазепін, ламотриджин і дорівнює вальпроату та етосуксиміду, при інтрагастральному уведенні білим щурам перевищує фенобарбітал, вальпроат, етосуксимід, карбамазепін, ламотриджин, габапентин та дорівнює фелбамату.