Участие CARD домена NLR во взаимодействиях с одноименным доменом серин-треониновой киназы рецептор-взаимодействующего протеина. Изучение свойств NLRC1/NOD1 и NLRC2/NOD2. Сайты распознавания пептидогликана грам и грам- бактерий рецепторами NLR.
Аннотация к работе
NLRNUCLEOTIDE-binding oligomerization domain receptors Состав: центральная часть - NACHT (NOD / NBD) , может олигомеризоваться при участии АТФ; С-концевой домен, богатый лейциновыми повторами (leucine-richrepeats - LRR ), распознает РАМР; N-концевой домен отвечает за гомотипические белок-белок взаимодействия (эффекторный домен)Протеины NLR семейства человека образуют несколько филогенетических субсемейств : субсемейство NLR P (14 протеинов), субсемейство NLR C (5 протеинов) и субсемейства NLR B , NLR X , NLR Протеины субсемейства NLRA содержат кислый трансактивирующий домен; NLRB - BIR домен; NLRC - CARD; NLRP - пириновый ДОМЕНДОМЕНЫ молекул NLR СЕМЕЙСТВАРАСШИФРОВКА названий N-концевых доменов NLR CARD (caspase activation and recruitment domain ); PYD (pyrin domain) ; BIR (baculovirus inhibitor of apoptosis repeat) ; AD (acid domain) - кислый трансактивирующий домен.CARD домен NLR (NLRC1/NOD1 и NLRC2/NOD2) участвует во взаимодействиях с одноименным доменом серин-треониновой киназы рецептор-взаимодействующего протеина 2 (receptor-interactingprotein 2 (RIP2 ) , добиваясь активации провоспалительного каскада через индукцию фактора транскрипции NF-KB .Пириновый (PYR ) домен, трехмерная структура которого напоминает CARD, участвует исключительно в PYD-PYD взаимодействиях. Домен PYD протеинов семейства NLR взаимодействует с пириновым доменом адаптерной молекулы ASC , которая рекрутирует каспазу-1 (активатор ЦК)BIR - домены, аналогичные BIR-доменам NLR , содержится в протеинах из семейства ингибиторов протеинов апоптоза (inhibitor of apoptosis proteins - IAP )Наиболее изученными являются NLRC1/NOD1 и NLRC2/NOD2 NLRC1/NOD1 экспрессируются практически во всех клетках организма (экспрессия конститутивная); NLRC2/NOD2 - в Мф, ДК, Нф , кератиноцитах , энтероцитах слизистой оболочки кишечника, эпителиоцитах респираторного тракта и эндотелиоцитах (экспрессия индуцибельная ).Активация протеинов NLRC связана с появлением структурных компонентов бактериального пептидогликана (PGN) в цитоплазматическом пространстве клетки. Транслокация АР-1 в ядро и взаимодействие с ДНК.NLRC1/NOD1-и NLRC2/NOD2-ассоциированные внутриклеточные сигнальные ПУТИРЕЗУЛЬТАТ активации NLRC1/NOD1 и NLRC2/NOD2 в ДК, Мн , Мф Возбуждение NLR приводит к продукции провоспалительных цитокинов: TNF-a , IL-1, IL-18 , IL-12, IL-6 ; хемокинов : CXCL8, CXCL1, CCL5/RANTES, монооксида азота, костимулирующих молекул (CD40, CD80 и CD86), молекул адгезии;Результат активации NLRC1/NOD1 и NLRC2/NOD2 в эпителиальных клетках Возбуждение NLR приводит к продукции провоспалительных цитокинов TNF-a , IL-6 ; хемокинов CXCL8/IL-8 , CXCL2/MIP-2 (macrophage inflammatory protein-2), CCL2/MCP-1, CXCL5 ; антибактериальных пептидов, в частности ДЕФЕНЗИНОВИНФЛАММАСОМАСТРУКТУРА АПОПТОСОМЫИНФЛАММАСОМА Протеины NLR способны в ответ на воздействие лигандов подобно молекуле APAF-1 (apoptosis protease activating factor-1) формировать специфические комплексы, похожие на «колесо смерти » Мультимолекулярный комплекс сформирован гомотипическими CARD-CARD взаимодействиями между NLR , адаптерной молекулой ASC и каспазой-1.Активация каспаз приводит к протеолитической активации предшественников провосвалительных ИЛ-1 ? и ИЛ-18.Олигомеризция протеинов NLRАРХИТЕКТУРА ИНФЛАММАСОМNLRP1-ИНФЛАММАСОМАВ организации NLRP1-инфламмасомы принимают участие протеин NLRP1 , адаптерная молекула ASC, каспаза-1 и каспаза-5 . В отличие от других NLRP у молекулы NLRP1 отмечается удлинение С-домена за счет мотивов FIIND и CARD .