Скринінг потенційних церебропротекторів у ряду оригінальних координаційних сполук германію з різними біолігандами на моделі гострої ішемії головного мозку. Фармакокінетичний аналіз церебропротекторної дії МІГУ-1 у порівняльному аспекті з нормою.
Аннотация к работе
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ ПОШУК ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНИХ ЗАСОБІВ СЕРЕД НОВИХ КООРДИНАЦІЙНИХ СПОЛУК ГЕРМАНІЮ З БІОЛІГАНДАМИРобота виконана на кафедрі фармакології в Луганському державному медичному університеті МОЗ України. Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України ЛУКЯНЧУК Віктор Дмитрович, Луганський державний медичний університет МОЗ України, м. Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, заслужений діяч народної освіти України ДРОГОВОЗ Світлана Мефодіївна, Національний фармацевтичний університет, м. Захист дисертації відбудеться 21.01.2010 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті МОЗ України за адресою: 61002, м. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету МОЗ України за адресою: 61168, м.В Україні показники смертності від інсультів в 2,3 рази перевищують відповідні показники західноєвропейських країн [Винничук С.М., Черенько Т.М., 2003; Гусев Е.И., 2003]. В основу теоретичного обґрунтування доцільності використання для скринінгу координаційних сполук германію в якості потенційних засобів лікарської профілактики ішемічного інсульту покладено принцип відповідності певної ланки патогенезу даного патологічного стану фармакодинамічному ефекту майбутнього нейропротекторного препарату. Таким чином, вищевикладене слід розцінювати як теоретичне обгрунтування доцільності комплексного експериментального дослідження германійорганічних сполук з метою їх подальшого використання в практичній медицині як церебропротекторів за умов ішемічного інсульту головного мозку. Мета роботи - експериментально обґрунтувати доцільність застосування координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою і зясувати механізми її церебропротекторної дії на моделі цереброваскулярної недостатності ішемічного ґенезу. Для досягнення поставленої мети вирішувалися наступні задачі: 1) провести скринінг потенційних церебропротекторів у ряду оригінальних координаційних сполук германію з різними біолігандами на моделі гострої ішемії головного мозку, визначити токсикометричні параметри найбільш активної сполуки (МІГУ-1) за умов інтраперитонеального введення, а також розробити режим дозування МІГУ-1 на моделі гострої ішемії головного мозку;Експериментальною моделлю слугував патологічний процес, що розвивається у тварин в умовах необоротної одномоментної двосторонньої оклюзії загальних сонних артерій до місця біфуркації на зовнішню та внутрішню гілки (методичні рекомендації ДФЦ МОЗ України, Київ, 2002). При дослідженні АОА германійорганічних комплексів у форматі методичних рекомендацій ДФЦ МОЗ України [Губський Ю. І. та співавт., 2002] інтенсивність плину перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) у модельній системі оцінювали за концентрацією ТБК-реактантів. В якості препарату порівняння використовували пірацетам («Дарниця», Україна) в дозі 250 мг/кг за 60 хвилин до початку моделювання гострої ішемії головного мозку [De Deyn P.P. et. al., 1997; Бибик О.Ю., 2002]. Антирадикальну активність МІГУ-1 на моделі гострої ішемії головного мозку вивчали за допомогою біохемілюмінісценції (БХЛ) за амплітудою швидкого спалаху (І1), часом індукції повільного спалаху (ф), амплітудою повільного спалаху (І2), амплітудою кінцевого значення БХЛ (ІК), а також загальною світлосумою реакції (S). Фармакокінетику МІГУ-1 вивчали згідно рекомендацій ДФЦ МОЗ України [Головенко М.Я. та співавт., 1995] шляхом визначення концентрації сполуки в сироватці крові, головному мозку, печінці та нирках тварин на тлі ішемії, а також в нормі.У дисертації наведено нове рішення актуальної наукової задачі, що виявляється в теоретичному та експериментальному обґрунтуванні ефективності та безпечності застосування координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою в якості церебропротекторного засобу за умов гострої церебральної недостатності ішемічного ґенезу. В серії скринінгових досліджень і порівняльної оцінки церебропротекторної активності в ряду 8 координаційних сполук германію з різними біолігандами на моделі гострої церебральної ішемії встановлено, що найбільш виразними протиішемічними властивостями володіє германійорганічний комплекс з нікотиновою кислотою (МІГУ-1), який забезпечує значне збільшення тривалості життя тварин (Р<0,025) і більш благоприємну клінічну картину симптомів інсульту у порівнянні з референтним препаратом - пірацетамом. В серії фармакометричних дослідів з використанням методів математичного моделювання було розроблено оптимальний режим дозування МІГУ-1, згідно якого найбільш високу церебропротекторну активність ця координаційна сполука реалізує при її профілактичному одноразовому внутрішньоочеревинному (внутрішньовенному) введенні у вигляді 1% водного розчину в дозі 130,3 мг/кг за 59,8 хвилин до початку виникнення гострої цереброваскулярної недостатності ішемічного походження.