Сучасні хіміотерапевтичних засоби, що застосовуються для лікування онкологічних захворювань. Використання похідних кислот фосфору з протипухлинною активністю. Вплив мебіфону на остеогенні клітини кісткового мозку, їх трансформацію і диференціювання.
Аннотация к работе
Міністерство охорони здоровя України Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наукНауковий консультант: доктор медичних наук, професор Шарикіна Надія Іванівна, Інститут фармакології та токсикології АМН України, завідувачка відділу онкофармакології. Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор Яковлєва Лариса Василівна, Національний фармацевтичний університет, завідувачка кафедри фармакоекономіки, завідувачка ЦНДЛ доктор медичних наук, професор Шляховенко Володимир Олексійович, Інститут експериментальної патології, онкології та радіобіології НАН України ім. Кавецького, завідувач відділу ензимології доктор медичних наук, професор Драннік Георгій Миколайович, Інститут урології АМН України, завідувач лабораторії імунології та вірусології Захист відбудеться 05.10.2007 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м.Наявність фосфорної кислоти в молекулі алкілуючих агентів визначає їх здатність утворювати транспортні латентні форми діючого початку, що забезпечують проникнення до клітин природних носіїв, чинити політропний вплив на організм і пухлинний ріст (Chaber B.A., Collins J.M., 1990; Шарикіна Н.І. і співавт., 1998, 2000). Доведення значимої ролі фосфоровмісних сполук при пухлинному рості стало обґрунтуванням цілеспрямованого пошуку оригінальних протипухлинних засобів серед фосфорильованих похідних різних класів органічних сполук, який протягом тривалого часу проводиться науковцями відділу онкофармакології Інституту фармакології і токсикології АМН України. На підставі результатів широкого фармакологічного скринінгу відібрано 5 груп фосфоровмісних сполук (гідразиди кислот фосфору, фосфорильовані уреїди, уретани, урацили, моно-і бісфосфонати), що володіють вираженою протипухлинною активністю, з числа яких 10 сполук були піддані подальшому поглибленому вивченню. Встановити протипухлинну активність відібраних груп фосфоровмісних сполук при експериментальному пухлинному рості в умовах відтворення наступних референс-систем: саркома 45, саркома 180, карциносаркома Уокера, епідермоїдна карцинома легенів Льюїс, карцинома молочної залози (Са755), лейкемія L-1210, лімфолейкоз Р-388, карцинома Герена і лімфосаркома Пліса. У рамках доклінічного вивчення Мебіфону як потенційного протипухлинного засобу провести дослідження: - загальнотоксичних властивостей та окремих видів специфічної токсичності препарату;Ці речовини мають ряд важливих особливостей, які детермінують наявність у них протипухлинної дії та її вибірковість, а саме: - сполуки, що мають тетраедричну систему фосфору, практично не проникають через неушкоджені клітинні мембрани, що припускає доцільність використання фосфорильованих носіїв для створення про-ліків з доставкою та проникненням діючого фрагмента молекули всередину клітини; Пошук нових протипухлинних засобів серед наведених структур хімічних сполук (усього обрано 57 оригінальних сполук) здійснювався з використанням загальноприйнятих методичних підходів до вивчення основних фармакологічних властивостей речовин з передбачуваною протипухлинною дією (токсичність, протипухлинна активність) (Софьина З.П. и соавт., 1980). Так, метилгідразид Ф-433 (а-метилгідразид-о,о’-ди (п-метилфеніл)фосфорної кислоти) показав активність >90,0 % гальмування росту лімфосаркоми Плісса і саркоми 180, перевищуючи активність тест-стандарта натулана (78,0 %, 65,0 %, відповідно). Ф-551 (b-бензоїлгідразид уреїдометилфосфорної кислоти) - 1 штам >90,0 % гальмування росту пухлини (лімфосаркома Плісса); 1 штам »90,0 % гальмування росту пухлини (карциносаркома Уокера).За виявленою здатністю до пригнічення пухлинного росту два похідних фосфорильованих урацилів також відповідають вимогам до потенційних протипухлинних засобів: - ФП-10 (N-4,5-бензо-1,3,2-диоксафосфоленкарбамоїл-5-фторурацил) - 1 штам >90,0 % гальмування пухлинного росту (лімфосаркома Плісса); 3 штами, з урахуванням лімфосаркоми Плісса, - >70,0 % гальмування пухлинного росту (карцинома Герена, карциносаркома Уокера); Сполука М-1 (динатрієва сіль метиленбісфосфонової кислоти) виявилася значно активнішою, ніж попередня: на 1 штамі >90% (аденокарцинома 755) і на 4-х штамах, з урахуванням попереднього, - >70% гальмування пухлинного росту (лімфосаркома Плісса, саркома 180, епідермічна карцинома Льюїс).Вивчення протипухлинної активності 57 фосфоровмісних сполук 5 груп (фосфорильовані гідразиди, уреїди, уретани, урацили, біс-і монофосфонати) дозволило виявити 10 оригінальних речовин з вираженою протипухлинною дією, перспективних для подальшого вивчення як потенційних протипухлинних засобів (Ф-433, Ф-550, Ф-551, Ф-555, ФП-1, ФП-10, ФП-12, М-1, 160189, 350189).