Визначення речовини з анорексигенною і анксіолітичною дією серед нових похідних піперазинів. Нейрофармакологічний профіль речовини з високим афінітетом до серотонінових рецепторів. Вплив на апетит похідних 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону.
Аннотация к работе
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТНауковий керівник: доктор біологічних наук, професор Рожковський Ярослав Володимирович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, м. Одеса, завідувач кафедри фармакогнозії доктор біологічних наук, професор Захист відбудеться "19" квітня 2006 р. о 1400 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України (65082, м. З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України (65082, м.Відомо, що ліганди холецистокінінових і серотонінових рецепторів (наприклад, девазепід, буспірон) знайшли широке застосування в медичній практиці для лікування тривожних і панічних станів (Проскурякова Т., 2002). В звязку з цим пояснюється вибір обєктів досліджування - нові похідні 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазину та 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону. Таким чином, пошук і розробка нових лікарських препаратів, що регулюють апетит, як анорексигенних, так і орексигенних, а також селективних анксіолітиків, є одним з найважливіших завдань медичної хімії, фармакології та медицини. Метою роботи був пошук речовин з анорексигенними і анксіолітичними властивостями серед нових похідних 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів і 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону - потенційних лігандів серотонінових і холецистокінінових рецепторів. Визначити речовини з анорексигенною і анксіолітичною дією серед нових похідних 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів і виявити найбільш активні сполуки, встановити гостру токсичність (LD50).У роботі були досліджені 12 нових похідних 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів, а також 24 нових 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів. Анксіолітична дія досліджуваних сполук вивчалася в дослідах на щурах в умовах конфліктної ситуації (Vogel, 1971), "піднятого хрестоподібного лабіринту" (ПХЛ) (Bickerdike M.J., 1998), "темно-світлої камери" на мишах (Лапин И.П., 2000), протисудомну - за тестом "антагонізму з коразолом" (Воронина Т.А., 1982), спонтанну рухову активність тварин - за методикою "відкрите поле"" (Воронина Т.А., 1982), порушення координації рухів - за тестом обертового стрижня (Воронина Т.А., 1982). Так, серед досліджуваних речовин с n=4 і наявністю замісника в орто-положенні фенілпіперазинового кільця анорексигенну дію мають сполуки 8, 11, 12, які в дозі 1 мг/кг знижують споживання рідкої їжі щурами відповідно на 57%, 32% та 52% в порівнянні з контролем. Серед досліджуваних речовин сполука 4 у дозі 1 мг/кг має найбільш виражений анорексигенний ефект, що на 63% знижує споживання їжі у щурів порівняно з контролем. Отримані дані свідчать про те, що речовини з вираженими анксіолітичними властивостями збільшують споживання рідкої їжі щурами в тесті “анорексія”, а сполуки, які не мають анксіолітичної дії, навпаки, знижують споживання їжі (див. рис.У дисертації проведено експериментальне і теоретичне обґрунтування фармакологічних властивостей (анорексигенних, анксіолітичних, протисудомних та інших) нових похідних 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону і 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів, які відкривають перспективу подальшого розширення галузей застосування і впровадження їх у медичну практику для лікування розладів апетиту та тривожних станів. Виявлено, що нові похідні нафталімідоалкілпіперазину залежно від структури (довжини поліметиленового ланцюга і наявності замисників у фенілпіперазиновому і нафталімідному кільцях) у дозі 1 мг/кг мають як орексигенний, так і анорексигенний ефекти. 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазини з вираженими анксіолітичними властивостями збільшують споживання рідкої їжі, а речовини, що не мають даного ефекту, споживання їжі знижують. 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин, що характеризується високим афінітетом до 5-НТ1А - рецепторів, не має анксіолітичних властивостей в умовах як внутрішньоочеревинного , так і внутрішньомозкового введення речовини в область гіпокампу щурів і виступає як конкурентний антагоніст буспірону і 8-ОН-DPAT. 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин має позитивний вплив на память і навчання, а також поліпшує процеси фіксації, консолідації і відтворення інформації в дослідах на мишах з використанням методики „умовної реакції пасивного уникнення”.
План
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДОСЛІДЖЕННЯ
Вывод
У дисертації проведено експериментальне і теоретичне обґрунтування фармакологічних властивостей (анорексигенних, анксіолітичних, протисудомних та інших) нових похідних 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону і 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів, які відкривають перспективу подальшого розширення галузей застосування і впровадження їх у медичну практику для лікування розладів апетиту та тривожних станів.
1. Виявлено, що нові похідні нафталімідоалкілпіперазину залежно від структури (довжини поліметиленового ланцюга і наявності замисників у фенілпіперазиновому і нафталімідному кільцях) у дозі 1 мг/кг мають як орексигенний, так і анорексигенний ефекти. 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазини з вираженими анксіолітичними властивостями збільшують споживання рідкої їжі, а речовини, що не мають даного ефекту, споживання їжі знижують. Найбільш високу анорексигенну активність має ліганд 5-НТ1А - рецепторів, 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин з ЕД50 = 0,38 мг/кг.
2. 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин, що характеризується високим афінітетом до 5-НТ1А - рецепторів, не має анксіолітичних властивостей в умовах як внутрішньоочеревинного , так і внутрішньомозкового введення речовини в область гіпокампу щурів і виступає як конкурентний антагоніст буспірону і 8-ОН-DPAT. Дана сполука може використовуватися як ліганд у фармакологічних дослідженнях, спрямованих на вивчення звязування агоністів з 5-НТ1А - рецепторами.
3. Показано, що антиамнестичний ефект сполуки 4 проявляється в низьких дозах (2,5 мг/кг) при його безпосередньому введенні мишам після навчання і спричинення амнезуючого впливу за методикою „умовної реакції пасивного уникнення”. Сполука 4 перевершує пірацетам (400 мг/кг) за виразностю ефекту, що проявляється в менших ефективних дозах.
4. 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин має позитивний вплив на память і навчання, а також поліпшує процеси фіксації, консолідації і відтворення інформації в дослідах на мишах з використанням методики „умовної реакції пасивного уникнення”. Дія сполуки більшою мірою проявляється відносно поліпшення процесів фіксації, ніж консолідації і відтворення навички.
5. Більшість із вивчених похідних 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону в дозі 2,5 мг/кг мають анксіолітичну активність, збільшуючи час перебування мишей у світлому відсіку "темно-світлої камери". Найбільш активні сполуки за силою дії перевершують діазепам (2,5 мг/кг). Показано, що 3-заміщені похідні 1,4-бенздіазепін-2-ону в низьких дозах (0,07-0,5 мг/кг) проявляють також виразний протисудомний ефект, при відсутності седативних і міорелаксантних ефектів у зазначених дозах.
6. Серед нових похідних 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону знайдені речовини, що як підвищують, так і знижують апетит у щурів. Найбільш активна сполука із залишком ГАМК в 3-му положенні бенздіазепінового ядра знижувала кількість споживаної їжі у щурів з ЕД50 = 0,07 мг/кг. За виразностю ефекту вона не поступається холецистокініну. Відзначено, що речовини з обємними замісниками проявляють менш виражені анорексигенні властивості. В основі механізму анорексигенної активності вивчених сполук лежить їх здатність звязуватися з холецистокініновими рецепторами ССК2. Досліджувані сполуки не токсичні, їх ЛД50?600 мг/кг.
Список литературы
1. О нейрофармакологическом профиле действия высокоаффинного лиганда 5-НТ1А рецепторов 4-фенил-1-[4-(2-нафталимидо)]бутилпиперазина / Карасева Т.Л., Лобасюк Б.А., Соболева С.Г., Костенко Е.А., Андронати С.А. // Нейрофизиология (Neurophisiology). - 2000. - Т. 32, № 1. - С. 11-15. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, статистичної та математичної обробки результатів та оформлення статті).
2. Синтез и фармакологические свойства 1-арил-4-[4-(нафталимидоалкил)]пиперазинов / Андронати С.А., Соболева С.Г., Голтуренко А.В., Костенко Е.А., Карасева Т.Л. // Хим.-фарм. журнал - 2002. - Т. 36, № 11. - С. 15 - 17. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, та їх часткова інтерпретація, оформлення статті).
3. Синтез и фармакологические свойства производных 3-амино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она / К.С. Андронати, Е.А. Костенко, Т.Л. Карасева, С.А. Андронати // Хим. - фарм. журнал - 2002. - Т. 36, № 7. - С. 16 - 18. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, їх інтерпретація, статистична обробка отриманих результатів, оформлення статті).
4. Вивчення анорексигенних властивостей 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів / Т.Л. Карасева, С.Г. Соболева, К.А. Костенко, С.А. Андронаті // Ліки. - 2002. - № 3-4. C. 78 - 81. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, їх інтерпретація, статистична обробка результатів, оформлення статті).
5. Молекулярные мишени новых производных 1,4-бенздиазепин-2-она, влияющих на аппетит животных / Макан С.Ю., Ткачук Н.А., Корхов В..М., Костенко С.В., Бойко И.А., Смульский С.П., Андронати К.С., Костенко Е.А., Карасева Т.Л, Андронати С.А. // Хим.-фарм. журнал - 2005. - Т. 39, № 6. С. 19 - 21. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, статистична обробка результатів та їхня часткова інтерпретація).
6. Костенко Е.А. Вивчення фармакологічних властивостей високоафінного ліганду 5-НТ1А - рецепторів - 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазину // Тези ІІІ конференції молодих учених та студентів-хіміків Південного регіону України. - Одеса, 2000. - С. 15. (Внесок дисертанта: пошук і аналіз літературних джерел, проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів, статистична обробка даних).
7. Синтез і фармакологічне вивчення похідних 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздиазепін-2-онів / К.С. Андронаті, К.А. Костенко, Т.Л. Карасева, В.І. Павловський // Тези ІІ Національного зїзду фармакологів України. „Фармакологія 2001. - крок у майбутнє” - Дніпропетровськ, 2001. - С. 6. (Внесок дисертанта: пошук і аналіз літературних джерел, проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів, статистична обробка отриманих даних).
8. Синтез новых производных 3-амино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она, обладающих анксиолитической активностью / К.С. Андронати, Е.А. Костенко, Т.Л. Карасева, С.А. Андронати // Тезисы Междунар. науч.-практ. конф. Новые технологии получения и применения биологически активных веществ: Тез. докл.- Сімферополь, 2002. - С. 7 - 8. (Внесок дисертанта: пошук і аналіз літературних джерел, проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів, статистична обробка отриманих даних, підготовка статті до друку).
9. Synthesis and pharmacological Properties of 1-Aryl-4-[4-Naphtalimidoalkyl]Piperazines / Andronati S.A., Soboleva S.G., Makan S.Yu, Kostenko E.A., Karaseva T.L. // Abstr. XVII th International Symposium on Medicinal Chemistry. - Barselona (Spain), 2002 - P. 111. (Внесок дисертанта: пошук і аналіз літературних джерел, проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів, статистична обробка отриманих даних).
10. Лиганды серотониновых и холецистокининовых рецепторов как потенциальные анорексигенные средства / Карасева Т.Л., Макан С.Ю, Костенко Е.А., Смульский С.П, Соболева С.Г, Андронати С.А. // Материалы V научно-практического семинара ”Перспективы создания новых лекарственных средств в Украине”.- Гурзуф, 2004. - С. 34 - 37. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів).
11. Влияние производных нафталимидоалкилпиперазинов на аппетит крыс в опытах in vivo / Е.А. Костенко, Т.Л. Карасева, С.Г. Соболева, С.А. Андронати // Тези ХХ Українській конференції з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження академіка О.В. Богатського. - Одеса, 2004. - C. 417. (Внесок дисертанта: пошук і аналіз літературних джерел, проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів, статистична обробка отриманих даних та підготовка статті до друку).