Порівняння фармакокінетичних характеристик моксифлоксацину та левофлоксацину у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень в залежності від способу їх введення - Статья
Аналіз властивостей фторхінолонів, які є найбільш перспективними препаратами для посилення режиму хіміотерапії серед нових протитуберкульозних прерпаратів. Визначення та характеристика методів оцінки клінічної ефективності антибактеріального препарату.
Аннотация к работе
Оригінальні дослідження Гречаник2 1 ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. 2 Головний військовий клінічний госпіталь департаменту охорони здоровя Міністерства оборони України, м.Концентрацію фторхінолонів у сироватці крові визначали 6 разів на добу: до застосування, через 1, 2, 4, 8, 24 години після застосування препарату. На протязі перших 2-х годин після застосування левофлоксацину в сироватці крові створюються високі концентрації препарату: при per os - до (15,2±1,2) мкг/мл, при в/в введенні - до (14,0±1,1) мкг/мл. Період напіввиведення левофлоксацину становить 8 годин незалежно від способу введення, що значно менше ніж моксифлоксацину. Через 24 години концентрація моксифлоксацину в сироватці крові становить (0,8±0,1) мкг/ мл та (0,6±0,1) мкг/мл при per os та в/в введенні відповідно, що вище від мінімальної інгібуючої концентрації препарату - 0,12 мкг/мл, на відміну від левофлоксацину, який через добу вже не створює бактерицидних концентрацій. Як свідчать дані таблиці 1, вже протягом першої години після перорального прийому, левофлоксацин створює досить високі концентрації в сироватці крові, які у 8-ми із 10 пацієнтів були більшими 10 мкг/мл.Внутрішньовенне введення левофлоксацину та моксифлоксацину протягом 1-ї години створює в сироватці крові достовірно вищу концентрацію - (17,8±1,2) мкг/мл й (5,8±0,3) мкг/мл у порівнянні із пероральним застосуванням - (2,5±0,2) мкг/мл й (13,7±1,5) мкг/мл відповідно, р<0,05. На протязі 2-ї години після застосування левофлоксацину в сироватці крові зберігаються високі концентрації препарату: при per os - (15,2±1,2) мкг/мл, при в/в введенні - (14,0±1,1) мкг/мл, р>0,05. Відповідна картина спостерігається і при застосуванні моксифлоксацину: при per os - (4,9±0,3) мкг/мл, при в/в введенні - (5,1±0,3) мкг/мл, р>0,05, що свідчить про високу біодоступність зазначених фторхінолонів незалежно від способу їх введення. Період напіввиведення левофлоксацину становить 8 годин незалежно від способу введення; при застосуванні моксифлоксацину протягом 8 годин в сироватці крові зберігаються високі концентрації: при прийомі per os - до (3,2±0,2) мкг/мл, при парантеральному введенні - до (3,4±0,2) мкг/мл. Через добу концентрація моксифлоксацину в сироватці крові становить (0,8±0,1) мкг/мл та (0,6±0,1) мкг/мл при застосуванні per os та парантеральному введеннях відповідно, що вище від мінімальної інгібуючої концентрації препарату - 0,12 мкг/мл.
Вывод
1. Внутрішньовенне введення левофлоксацину та моксифлоксацину протягом 1-ї години створює в сироватці крові достовірно вищу концентрацію - (17,8±1,2) мкг/мл й (5,8±0,3) мкг/мл у порівнянні із пероральним застосуванням - (2,5±0,2) мкг/мл й (13,7±1,5) мкг/мл відповідно, р<0,05.
2. На протязі 2-ї години після застосування левофлоксацину в сироватці крові зберігаються високі концентрації препарату: при per os - (15,2±1,2) мкг/мл, при в/в введенні - (14,0±1,1) мкг/мл, р>0,05. Відповідна картина спостерігається і при застосуванні моксифлоксацину: при per os - (4,9±0,3) мкг/мл, при в/в введенні - (5,1±0,3) мкг/мл, р>0,05, що свідчить про високу біодоступність зазначених фторхінолонів незалежно від способу їх введення.
3. Період напіввиведення левофлоксацину становить 8 годин незалежно від способу введення; при застосуванні моксифлоксацину протягом 8 годин в сироватці крові зберігаються високі концентрації: при прийомі per os - до (3,2±0,2) мкг/мл, при парантеральному введенні - до (3,4±0,2) мкг/мл.
4. Через 24 години після в/в та перорального застосування левофлоксацину середня концентрація становила (0,4±0,1) мкг/мл та (0,5±0,1) мкг/мл відповідно, що менше ніж МІК препарату - 0,6 мкг/мл, р>0,05. Тобто, по завершенню доби левофлоксацин не створює бактерицидних концентрацій у крові пацієнтів.
5. Через добу концентрація моксифлоксацину в сироватці крові становить (0,8±0,1) мкг/мл та (0,6±0,1) мкг/мл при застосуванні per os та парантеральному введеннях відповідно, що вище від мінімальної інгібуючої концентрації препарату - 0,12 мкг/мл.
ISSN 2072-9367. СУЧАСНІ МЕДИЧНІ ТЕХНОЛОГІЇ, № 2, 2014
Рис. 2. Відхилення пікових концентрацій моксифлоксацину від середнього внутрішньогрупового показника, в залежності від способу введення
Рис. 3. Пікові концентрації в сироватці крові левофлоксацину та моксифлоксацину
Рис. 4. Співвідношення МІК до середнього значення концентрації препаратів левофлоксацину, в залежності від способу введення препарату
Примітка: * - відмінність між показниками достовірна (р<0,05)
Рис. 5. Співвідношення МІК до середнього значення концентрації препаратів моксифлоксацину, в залежності від способу введення препарату
33
ISSN 2072-9367. СУЧАСНІ МЕДИЧНІ ТЕХНОЛОГІЇ, № 2 2014
Список литературы
1. Підходи до організації лікування хворих на туберкульоз легень в сучасних умовах [Текст] / Ю. І. Фещенко [та ін.] // Укр. пульмонол. журн. - 2010. - № 4. - С. 5-7.
2. Туберкульоз в Україні [Текст]: аналітично-статистичний довідник за 2001-2011 роки / МОЗ України. - Київ : МОЗ України, 2012. - 98 с.
3. Фещенко,Ю.І.Контрользатуберкульозомвумовах АДАПТОВАНОЇДОТС-стратегії[Текст]/Ю.І.Фещенко, В. М. Мельник. - К. : Медицина, 2007. - 480 с.
4. Berning,S.Theroleoffluorquinolonesintuberculosis today [Text] / S. Berning // Drugs. - 2001. - Vol. 61, № 1. - Р. 9-18.
5. FLUOROQUINOLONESUSCEPTIBILITYAMONGMYCOBACTERIUM tuberculosis isolates from the United States and Canada[Text]/L.Bozeman[etal.]//Clin.Infect.Dis. - 2005. - Vol. 40. - P. 386-391.
6. Gillespie, S. H. Activity of moxifloxacin against mycobacteria [Text] / S. H. Gillespie, O. Billington // J. Antimicrob. Chemother. - 1999. - Vol.44. - P. 393-395.
7. Ginsburg, A. S. Fluoroquinolones, tuberculosis, and resistance [Text] / A. S. Ginsburg, J. H. Grosset, W. R. Bishai // Lancet Infect. Dis. - 2003. - № 3. - Р. 432-442.
8. In vitro and in vivo activities of moxifloxacin and clinafloxacin against Mycobacterium tuberculosis [Text]/B.Ji[etal.]//Antimicrob/AGENTSCHEMOTHER. - 1998. - Vol. 42. - P. 2066-2069.
9. Isoniazid or moxifloxacin in rifapentine-based regimens for experimental tuberculosis [Text] / I. M. Rosenthal [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 178. - Р. 989-993.
10.Lienhardt, C. New drugs and new regimens for
Стаття надійшла до редакції 26.01.2014 р. the treatment of tuberculosis: review of the drug development pipeline and implications for national programmes [Text] // C. Lienhardt, A. Vernon, M. C. Raviglione // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2010. - Vol. 61, № 3. - Р. 186-193.
11.Mitnick, C. D. Tuberculosis pharmacotherapy: strategies to optimize patient care [Text] / C.D.Mitnick,B.MCGEE,C.A.Peloquin//EXPERTOPIN. Pharmacother. - 2009. - Vol.10, № 3. - Р. 381-401.
12.New drugs against tuberculosis: problems, progress, andevaluationofagentsinclinicaldevelopment[Text] /J.Boogaard[etal.]//Antimicrob.AGENTSCHEMOTHER. - 2009. - Vol. 53, № 3. - Р. 849-862.
13.Nuermberger, E. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in treatment of Mycobacterium infection [Text] / E. Nuermberger, J. Grosset // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 23, № 4. - P. 243-255.
14.Rusen, I. D. Cochrane systematic review of directly observed therapy for treating tuberculosis: good analysis of the wrong outcome [Text] / I. D. Rusen // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2007. - Vol. 11. - Р. 120-121.
15.The bactericidal activity of moxifloxacin in patients with pulmonary tuberculosis [Text] / R. D. Gosling [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 168, № 11. - Р. 1342-1345.
16.Stass, H. Pharmacokinetics, safety and tolerability of moxifloxacin, a novel 8-methoxyfluoroquinolone, after repeated oral administration [Text] / H. Stass, D. Kubitza, U. Schuhly // Clin. Pharmacokin. - 2001. - Vol.40, Suppl. 1. - Р. 1-19.
17. Woodcock, J. Development of novel combination therapies [Text] / J. Woodcock [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364:- Р. 985-987.
М. М. Кужко1, Л. М. Процик1, Н. М. Гульчук1, Н. И. Гуменюк1, О. В. Аврамчук1, Л. И. Гречаник2
1 ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф. Г. Яновского НАМН Украины», г. Киев 2 Главный военный клинический госпиталь департамента охраны здоровья министерства обороны Украины, г. Киев
СРАВНЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК МОКСИФЛОКСАЦИНА И ЛЕВОФЛОКСАЦИНА У БОЛЬНЫХ ВПЕРВЫЕ ДИАГНОСТИРОВАННЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СПОСОБА ИХ ВВЕДЕНИЯ
В исследование вошли 20 пациентов: 10 человек получали левофлоксацин в дозе 1000 мг и 10 - моксифлоксацин в дозе 400 мг. Для формирования однородных групп каждый пациент выступал субъектом исследования, как в основной, так и в контрольной группах. Концентрацию фторхино-лонов в сыворотке крови определяли 6 раз в сутки: до применения, через 1, 2, 4, 8, 24 часа после применения препарата.
В течение первых 2-х часов после применения левофлоксацина в сыворотке крови создаются высокие концентрации: при per os - до (15,2±1,2) мкг/мл, при в/в - до (14,0±1,1) мкг/мл. Соответствующая картина наблюдается и при применении моксифлоксацина: при per os - до (4,9±0,3) мкг/мл, при в/в - до (5,1±0,3) мкг/мл, р>0,05, что свидетельствует о высокой биодоступности указанных фтор-хинолонов независимо от способа их введения. Период полувыведения левофлоксацина составляет 8 часов независимо от способа введения, что значительно меньше, чем моксифлоксацина. Через 24 часа концентрация моксифлоксацина в плазме крови составляет (0,8±0,1) мкг/мл и (0,6±0,1) мкг/мл приperosив/всоответственно,чтовышеминимальноингибирующейконцентрации-0,12мкг/мл,в отличие от левофлоксацина, который через сутки уже не создает бактерицидных концентраций.
ISSN 2072-9367. СУЧАСНІ МЕДИЧНІ ТЕХНОЛОГІЇ, № 2, 2014
M. M. Kuzhko1, L. M. Protsyk1, N. M. Gulchuk1, M. I. Gumenyuk1, O. V. Avramchuk1, L. I. Grechanyk2 1 State organization “National Institute of Phthisiology and Pulmonology named by F. G. Yanovsky National academy of medical sciences of Ukraine, Kyiv
2 Main Military Clinical Hospital Department of Health Ministry of Defense of Ukraine, Kyiv
COMPARE PHARMACOKINETIC PROPERTIES OF MOXIFLOXACIN AND LEVOFLOXACIN IN PATIENTS WITH FIRST DIAGNOSED PULMONARY TUBERCULOSIS DEPENDING ON THE METHOD OF THEIR INTRODUCTION
The study included 20 patients: 10 patients treated with levofloxacin 1000 mg and 10 - moxifloxacin 400 mg. For the formation of homogeneous groups, each patient served as a research subject in the main and control groups. Fluoroquinolones concentration in blood serum 6 times a day: up to application, and 1, 2, 4, 8, 24 hours after drug application.
During the first 2 hours after application of levofloxacin in the blood serum are created by high concentrations of the drug: after per os - to (15,2±1,2) ?g/ml, after intravenously - to (14,0±1,1) ?g/ ml. Corresponding pattern is observed in the application of moxifloxacin: after per os - to (4,9±0,3) ?g/ml, after intravenously - to (5,1±0,3) ?g/ml, p>0,05, indicating that the high bioavailability of fluoroquinolones indicated regardless of the method of administration. The half-life levofloxacin is 8 hours regardless of the route of administration, which is significantly less than moxifloxacin. After 24 hours the concentration in the blood plasma of moxifloxacin - (0,8±0,1) ?g/ml and (0,6±0,1) ?g/ml after per os and intravenously, respectively, above the minimum inhibitory concentration drug - 0 12 ?g/ml, as opposed to levofloxacin, which through the day will not create bactericidal concentrations.