Транквілізуюча активність циназепаму. Фармакологічні ефекти циназепаму. Висока протисудомна активність циназепама стосовно судом різної етіології, седативний ефект, аналогічний дії феназепаму. Характеристика циназепаму, гідазепаму і їх метаболітів.
Аннотация к работе
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ ПОРІВНЯЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ЦИНАЗЕПАМУ ТА ГІДАЗЕПАМУ - ПРОЛІКІВ 1,4-БЕНЗДІАЗЕПІНОВОЇ СТРУКТУРИНауковий керівник: доктор біологічних наук, професор Жук Ольга Вікторівна, Одеський національний університет ім. Офіційні опоненти: академік АМН України, доктор біологічних наук, професор Головенко Микола Якович, Одеський фізико-хімічний інститут ім. Богатського НАН України, завідувач відділу фізико-хімічної фармакології доктор медичних наук, професор Степанюк Георгій Іванович, Вінницький державний медичний університет ім. Захист відбудеться ”18” лютого 2004 року о 1300 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України (65026, м. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України (65026, м.Співвідношення цих властивостей у фармакологічному спектрі кожного препарату визначає особливості його психотропного ефекту та побічну дію, отже і галузь застосування у медичній практиці (Николл Р. А., 1998). Серед протисудомних препаратів, широко використовуваних у лікуванні епілепсії, вживається ряд похідних бенздіазепіну (клоназепам, лоразепам, нітразепам та ін.). характерною особливістю ефектів даного ряду протисудомних препаратів є їх вплив на різні типи судом (Р. Дж. Богатського НАН України у даному напрямку став синтез нового високоактивного транквілізатора - циназепама, який виявляє високу тропність до бенздіазепінових рецепторів, що має специфічний фармакологічний спектр дії. У теперішній час цей препарат знаходиться на стадії доклінічного вивчення: розроблено лабораторний регламент отримання субстанції циназепаму; вивчені фармакокінетика та метаболізм циназепаму в організмі експериментальних тварин, проведені токсикологічні дослідження. Дослідження його біокінетики у експериментальних тварин виявило високу швидкість утворення високоактивного метаболіту - 3-оксифеназепаму, що дозволило віднести циназепам до групи проліків I типу.Вибір доз цих препаратів обумовлений попередніми дослідженнями їх протисудомної активності як при внутрішньосудинній інфузії зворотних агоністів ГАМК-медіаторної системи, так і на моделі осередкової епілепсії, яка викликана аплікацією бікукуліну, коразолу, пікротоксину, пеніциліну, що дає змогу провести порівняльний аналіз дії ліків у різних моделюючих умовах гальмівних медіаторних систем. Було проведено дослідження фармакологічних властивостей нового транквілізатора циназепаму: Визначення орієнтаційного та седативного ефектів у піддослідних тварин за методом “відкрите поле” виявило, що протитривожна активність циназепаму супроводжувалась пригніченням рухової активності, в основному периферійної та вертикальної, починаючи з дози 0,05 мг/кг. Судомні напади можуть мати різну етіологію, тому для оцінки протисудомної активності циназепаму використовувались наступні експериментальні моделі: антагонізм з коразолом при його підшкірному введенні та визначення його мінімальних ефективних доз при внутрішньосудинній інфузії, а також тест максимального електрошоку. циназепам відносно антагонізму до коразолу виявляв протисудомну дію. Дози, які викликають ефект у 50% тварин по клоніко-тонічним судомам та тонічній екстензії, склали відповідно 0,057 і 0,066 мг/кг. Результати дослідження залежності “доза - ефект” виявили характерну для транквілізаторів цього ряду гіперболічну залежність мінімальних ефективних доз коразолу від введених доз циназепаму.В дисертації наведене експериментальне та теоретичне обґрунтування дії циназепаму та гідазепаму, яке відкриває перспективу подальшого розширення галузі застосування проліків і впровадження в медичну практику похідних 1,4-бенздіазепінового ряду, не тільки для профілактики, але й купірування судомних нападів. Новий транквілізатор - циназепам має високу протисудомну активність по відношенню до судом з різними механізмами виникнення: експериментальна модель МЕШ; судоми, які викликані підшкірним та внутрішньосудинним введенням коразолу. седативний та міорелаксуючий ефекти циназепаму можна зіставити з аналогічними показниками дії феназепаму. Порівняльний аналіз антиепілептичної активності циназепаму та проліків з іншим типом біотрансформації в організмі - гідазепамом, їх метаболітами і препаратом порівняння - феназепамом на експериментальній моделі осередкової епілепсії виявив високий протисудомний ефект проліків. За ступенем зменшення моделюючого впливу (активності) досліджуваних речовин на епілептичний осередок, їх можна розташувати у наступній послідовності: феназепам > циназепам > гідазепам > БД-3 > 3-оксифеназепам.
План
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДОСЛІДЖЕННЯ
Вывод
В дисертації наведене експериментальне та теоретичне обґрунтування дії циназепаму та гідазепаму, яке відкриває перспективу подальшого розширення галузі застосування проліків і впровадження в медичну практику похідних 1,4-бенздіазепінового ряду, не тільки для профілактики, але й купірування судомних нападів.
1. Новий транквілізатор - циназепам має високу протисудомну активність по відношенню до судом з різними механізмами виникнення: експериментальна модель МЕШ; судоми, які викликані підшкірним та внутрішньосудинним введенням коразолу. седативний та міорелаксуючий ефекти циназепаму можна зіставити з аналогічними показниками дії феназепаму.
2. Порівняльний аналіз антиепілептичної активності циназепаму та проліків з іншим типом біотрансформації в організмі - гідазепамом, їх метаболітами і препаратом порівняння - феназепамом на експериментальній моделі осередкової епілепсії виявив високий протисудомний ефект проліків. За ступенем зменшення моделюючого впливу (активності) досліджуваних речовин на епілептичний осередок, їх можна розташувати у наступній послідовності: феназепам > циназепам > гідазепам > БД-3 > 3-оксифеназепам.
3. Пароксизмальна активність кори головного мозку щурів, яка викликана аплікацією тіосемікарбазиду, характеризується циклічністю прояву генералізованих нападів. Введення циназепаму щурам у дозах 7 і 14 мг/кг достовірно зменшувало потужність епілептичної активності за рахунок зниження частоти спайків, час існування осередків знижувався у 4-6 рази. Гідазепам проявляв дозозалежне зменшення нападів пароксизмальної активності, час існування комплексу зменшувався в 3 рази.
4. Розроблений математичний апарат для визначення на основі динаміки протисудомного ефекту фармакокінетичних параметрів проліків дозволив здійснити прогноз кінетики їх вмісту в головному мозку експериментальних тварин. Показано, що концентрація гідазепаму низька і стаціонарна на протязі існування стрихнінового осередку. для циназепаму визначена висока швидкість надходження речовини та його метаболітів в біофазу дії.
5. У головному мозку мишей залежно від доз 14С-циназепаму, що вводяться, спостерігається лінійне зростання загальної радіоактивності та вільних метаболітів (3-оксифеназепаму і продуктів його окислення). Вміст продукту гідролізу циназепаму - 3-оксифеназепаму на порядок перевищує рівень вихідної сполуки, що припускає істотну роль фізіологічно активного метаболіту у формуванні результуючого ефекту.
6. Порівняльна характеристика показників протисудомного ефекту (ED50, EDMAX) циназепаму, гідазепаму та їх метаболітів на основі ізодинамічного аналізу мінімальних ефективних доз стрихніну виявила такі закономірності: за показником ED50, для тонічної екстензії, досліджувані препарати можна розташувати у наступній послідовності: циназепам > феназепам > БД-3 > гідазепам > 3-оксифеназепам. EDMAX для проліків і феназепаму був однаковим.
Список литературы
1. Сіваченко Г. В., Жук О. В. Динаміка протисудомного ефекту похідних 1,4-бенздіазепіну в умовах осередкової епілепсії у експериментальних тварин // Одеський медичний журнал. - 2003. -Т. 75, №1.- С. 24-28 (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів, оформлення статті).
2. Сіваченко Г. В. Динаміка протисудомної дії нового пролікарського засобу циназепаму та його метаболіту // Одеський медичний журнал. - 2001. - Т. 68, №6. - С. 90 - 93.
3. Динаміка судорожних станів, зумовлених дією лігандів гальмівної медіаторної системи, як наслідок еволюції функціонування стохастичних нейронних популяцій. Зіньковський В. Г., Токар Г. А., Сіваченко Г. В., Казакова Н. А., Іванова Н. В. // Нейрофизиология. - 1999. - Т. 31, №3. - С. 263-265. (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів)
4. Федорова О. А., Сіваченко Г. В., Іванова Н. B. Модифікація епілептичної активності прямими агоністами ГАМК- i гліцинового рецепторних комплексів та аліфатичними спиртами // Фізіологічний журнал. 1998.- Т. 44, № 3. - С. 66. (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження та їх часткова інтерпретація, оформлення статті).
5. Моделювання кінетики і механізмів рецепторно-лігандної взаємодії in vivo / Силантьєв С. О., Жук М. С., Токар Г. А., Сіваченко Г. В., Слизький А. В., Іванова Н. В., Зіньковський В. Г // Фармакологічний аналіз рецепторно-лігандної взаємодії. - Київ: Академперіодика, 2001. - С. 64 - 137. (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів).
6. Investigated of interaction of alcohols and tranquillizers with exogenic ligands of the GABA and gylycine mediator systems in experimental animals. Fedorova E. A., Zhuk O. V., Sivachenko A. V., Ivanova N. V. // Archives of Pharmacology (Abstracts of the XIII International Congress of Pharmacology). Munchen. - 1998. - Suppl. 1. - V. 358, № 1. P. 182. (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів, написані тези).
7. Interaction of aliphatic alcohols and tranquilizers with the exogenic ligands of GABA - and glycine mediator systems. Fedorova E. A., Zhuk O. V., Sivachenko A. V., Ivanova N. V // Abstracts of the European J. of Neuroscience. Berlin. - 1998. - Suppl. 10. - V. 10. - P. R51 (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, інтерпретація результатів, написані тези).
8. A comparative study of the anticonvulsant action of ethanol. Ivanova N. V., Tokar G. A., Sivachenko A. V., Silantiev S. A., Zhuk M. S., Sliskiy A. V // Abstracts of the 2nd European congress of pharmacology. Budapest. - 1999. - p. 215s. (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів).
9. Molecular models of receptor-ligand interaction for analysis of dynamics of pharmacological effects in vivo Zhuk O.V., Zinkovsky V.G., Tokar G.A., Zhuk M.S., Sivachenko A.V. // Abstracts of the 6th European congress of Pharmaceutical sciences, EUFEPS. - 2000, p. 100-101s. (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів).
10. Сіваченко Г. В., Жук О. В. Моделювання динаміки пароксизмальної активності та фармакокінетики лігандів ГАМКА- і Глі-РК при їх введенні в біофазу дії // Тези Міжнародної конференції, присвяченої памяті проф. І. В. Шостаковської, Львів. - 2002. - С. 77. (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів, написані тези).