Установление наличия полиморфизма у субстанций промышленного производства – сульфаниламида, линкомицина, рокситромицина, ципрофлоксацина, 1-хлорметилсилатрана, амброксола, парацетамола и пропранолола, получение их полиморфы в лабораторных условиях.
Аннотация к работе
Специальность - Технология получения лекарств на тему: Получение и изучение полиморфных модификаций некоторых лекарственных веществ и их биофармацевтических свойствДиссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор Молдавер Беньюмен Лейбович ГБОУ ВПО СПХФА Минздравсоцразвития России, профессор кафедры технологии лекарственных форм доктор фармацевтических наук, профессор Демина Наталья Борисовна ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. Защита состоится «16» октября 2012 г. в 1600 часов на заседании диссертационного совета Д.208.088.01 при ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (197376, Санкт-Петербург, ул. проф.В нормативной документации на лекарственную субстанцию обычно не отмечается факт возможного наличия у нее полиморфизма и не оговаривается необходимость соблюдения определенных условий кристаллизации вещества, обеспечивающих получение субстанций с наиболее высокой терапевтической эффективностью. Цель работы - установить наличие полиморфизма у субстанций промышленного производства - сульфаниламида, линкомицина, рокситромицина, ципрофлоксацина, 1-хлорметилсилатрана (ливанола), амброксола, парацетамола и пропранолола, получить и изучить их полиморфы в лабораторных условиях. Путем варьирования условий кристаллизации выделены полиморфы у трех из восьми изучаемых лекарственных веществ, а именно сульфаниламида, рокситромицина и линкомицина, определены условия их получения, проведена их идентификация при помощи рентгеноструктурного анализа. Получение различных полиморфных форм сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина, изучение их физических и физико-химических свойств, сравнительная оценка противомикробной активности лекарственных препаратов в опытах “in vitro” и терапевтической эффективности в амбулаторной практике обеспечили возможность разработки алгоритма оценки наличия полиморфизма у лекарственных веществ и его значимость в проявлении терапевтической эффективности лекарственных препаратов. Все приведенные в диссертации данные, начиная с постановки задач и разработки методологических подходов к их выполнению, получены при личном участии автора на всех этапах исследования, лично автором осуществлен подбор условий кристаллизации субстанций сульфаниламида, линкомицина, рокситромицина, ципрофлоксацина, 1-хлорметилсилатрана, амброксола, парацетамола и пропранолола, проведено кристаллографическое исследование полученных полиморфных модификаций лекарственных веществ, оценены параметры их растворимости и истинной плотности, изготовлены мази с использованием полиморфов сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина, исследована их антимикробная активность с анализом и статистической обработкой полученных результатов.В экспериментальных исследованиях использовали субстанции и вспомогательные вещества, полученные от заводов-изготовителей с протоколами анализов в соответствии с требованиями НД: сульфаниламид, линкомицин, рокситромицин, ципрофлоксацин, 1-хлорметилсилатран (ливанол), амброксол, парацетамол и пропранолол; цинка окись, вазелин, парафин, ланолин, крахмал, спирт этиловый 95%, ацетонитрил, бутанол, ацетон, вода очищенная, диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), диэтиловый эфир (эфир), мясопептонный агар (МПА). Методы исследования. Кристаллографическое исследование промышленных образцов субстанций сульфаниламида (рис.2), линкомицина (рис.3) и рокситромицина (рис.4) и образцов полиморфных модификаций названных субстанций, полученных в лаборатории, выявило существенные различия в их внешнем виде.
План
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Список литературы
1. Василькин Д.А. Изучение влияния фармацевтических факторов на фармакотерапевтическую активность стрептоцида / Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева, Л. Т. Мусина // Материалы 76-й Всероссийской студенческой научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения профессора Н. М. Любимова. - Казань, 2002. - С. 109-110.
2. Vasilkin D.A. Analysis of influencing of the pharmaceutical factors on antimicrobial activity of the streptocidum / D.A. Vasilkin, L.A. Potselueva, L.T. Musina, I.A. Litvinov, A.T. Gubaydullin // 3-rd International postgraduate research symposium of pharmaceutics. Istanbul-Turkey, 2002. - p. 96.
3. Василькин Д.А. Возможность влияния полиморфизма стрептоцида на его антимикробную активность / Д. А. Василькин [и др.] // Современные методы исследования в медицине и фармации : материалы науч.-прак. конф., посв. 40-летию образования ЦНИЛ. - Казань, 2002. - С. 117-118.
4. Василькин Д.А. Получение и анализ полиморфных форм стрептоцида и сравнение их антимикробной активности / Д. А. Василькин [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : материалы 58-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии. - Пятигорск, 2003. - С. 185-187.
5. Василькин Д.А. Исследование антимикробной активности стрептоцида разных серий / Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева, Л. Т. Мусина // Окружающая среда и здоровье населения : материалы XI научно-практической конференции Поволжского региона. - Казань, 2003. - С. 14-17.
6. Василькин Д.А. Изучение полиморфизма мивала / Д. А. Василькин [и др.] // Современные наукоемкие технологии : материалы юбилейной научной общероссийской конференции с международным участием. - 2005 - С. 102.
7. Василькин Д.А. Изучение полиморфизма у 1-хлорметилсилатрана / Д. А. Василькин [и др.] // Молодые ученые в медицине : материалы XX Всероссийской науч. прак. конф. - Казань, 2006. - С. 175-176.
8. Василькин Д.А. Изучение субстанций парацетамола, пирацетама, бензокаина и пропранолола гидрохлорида на наличие полиморфизма / Д. А. Василькин [и др.] // Современные проблемы науки и образования : материалы III Всероссийской научной конференции (Москва) в журнале «Успехи современного естествознания». - 2008. - № 5. - С. 83-85.
9. Василькин Д.А. Оценка наличия полиморфизма у парацетамола и пирацетама / Д. А. Василькин [и др.] // Молодые ученые в медицине : материалы XIII Всероссийской научно-практической конференции. - Казань, 2008. - С. 175-176.
10. Василькин Д.А. Использование инновационного подхода при разработке лекарственных препаратов бензокаина и пропранолола гидрохлорида / Д. А. Василькин [и др.] // Инновации в медицине : материалы I Международной дистанционной научной конференции. - Курск, 2008. - С. 51.
11. Василькин Д.А. Оценка наличия полиморфизма у мивала / Д. А. Василькин [и др.] // Инновации в медицине : материалы I Международной дистанционной научной конференции. - Курск, 2008. - С. 52.
12. Василькин Д.А. Оценка наличия полиморфизма у амброксола гидрохлорида / Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева, Н. И. Наумкина // Университетская наука: теория, практика, инновации : материалы трудов 74-й конференции Курского государственного медицинского университета. - Курск, 2009. - С. 211-213.
13. Василькин Д.А. Полиморфизм амброксола гидрохлорида в зависимости от режима кристаллизации / Д. А. Василькин [и др.] // Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров : Республиканская научно-практической конференция. - Казань, 2009. - С. 11-13.
14. Василькин Д.А. Анализ субстанций парацетамола и пирацетама на наличие полиморфизма / Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева // Молодые ученые в медицине : XIV Всероссийская научно-практическая конференция. - Казань, 2009. - C. 144.
15. Василькин Д.А. Анализ субстанций парацетамола и пирацетама промышленного производства на наличие полиморфизма / Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева // Молодежь и наука: итоги и перспективы : материалы межрегиональной науч.-прак. конф. студентов и молодых ученых с международным участием. - Саратов, 2009. - С. 93.
16. Василькин Д.А. Поиск полиморфных модификаций амброксола гидрохлорида / Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева // Молодежь и наука : итоги и перспективы : материалы межрегиональной науч.-прак. конф. студентов и молодых ученых с международным участием. - Саратов, 2009. - С. 93-94.
17. Василькин Д.А. Фармакотерапевтическая эффективность лекарственных веществ во взаимосвязи с их полиморфизмом как фармацевтическим фактором. Сообщение I. / Д. А. Василькин [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2010. - Сер.11, Вып.1. - С. 166-174.
18. Василькин Д.А. Оценка наличия полиморфизма у субстанций парацетамола и пирацетами / Д. А. Василькин // Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров : материалы Российской науч.-прак. конф. - Казань. - 2010. - С. 26-30.
19. Василькин Д.А. Поиск полиморфных модификаций в образцах бензокаина и пропранолола гидрохлорида промышленного производства / Д. А. Василькин // Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров : материалы Российской науч.-прак. конф. - Казань. - 2010. - С. 30-34.
20. Василькин Д.А. Оценка наличия полиморфизма у линкомицина гидрохлорида / Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева // Медицинский академический журнал. - 2010. - Т. 10, № 5. - С. 155.
21. Василькин Д.А. Антимикробная активность рокситромицина во взаимосвязи с его полиморфизмом / Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева, Л. Т.Мусина // Здоровье - основа человеческого потенциала : проблемы и пути их решения : труды пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - С.-Петербург, 2010. - С. 350-351.
22. Василькин Д.А. Перспективы применения в дерматологии различных полиморфных форм антибиотиков рокситромицина и линкомицина / Д. А. Василькин [и др.] // Здоровье - основа человеческого потенциала : проблемы и пути их решения : труды пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - С.-Петербург, 2010. - С. 351-352.
23. Василькин Д.А. Изучение полиморфизма антибиотиков рокситромицина и линкомицина / Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева // Здоровье - основа человеческого потенциала : проблемы и пути их решения : труды пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - С.-Петербург, 2010. - С. 352-353.
24. Василькин Д.А. Исследование полиморфизма рокситромицина / Д. А. Василькин [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. науч. тр. - Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С. 363-364.
25. Василькин Д.А. Полиморфизм линкомицина и его значимость для терапевтической эффективности / Д. А. Василькин [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. науч. тр. - Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С. 364-367.
26. Василькин Д.А. Изучение влияния полиморфизма на активность рокситромицина в суппозиториях / Д. А. Василькин [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. науч. тр. - Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С. 481-482.
27. Василькин Д.А. Изучение полиморфизма антибиотиков рокситромицина и линкомицина во взаимосвязи с их физико-химическими свойствами / Д. А. Василькин Л. А. Поцелуева // Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров : материалы российской научно-практической конференции. - Казань, 2011. - С. 26-29.
28. Алексеева, Ю.А. Поиск и создание препаратов для лечения простатита / Ю.А. Алексеева, Г.Ю. Меркурьева, Л.Т. Мусина, Д.А. Василькин // Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров : материалы российской научно-практической конференции. - Казань, 2011. - С. 8-11.
29. Василькин Д.А. Исследование полиморфизма рокситромицина / Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева // Разработка, исследование и маркетинг фармацевтической продукции : сб. науч. тр. - Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С. 480-481.
30. Василькин Д.А. Изучение влияния полиморфизма на активность рокситромицина в суппозиториях / Ю. А. Алексеева [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг фармацевтической продукции : сб. науч. тр. - Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С. 481-482.
31. Василькин Д.А. Фармакотерапевтическая эффективность лекарственных веществ во взаимосвязи с их полиморфизмом как фармацевтическим фактором. Сообщение II / Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2011. - Сер.11, Вып.1. - С. 92-99.
32. Василькин Д.А. Фармакотерапевтическая эффективность лекарственных веществ во взаимосвязи с их полиморфизмом как фармацевтическим фактором. Сообщение III / Д. А. Василькин [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2011. - Сер.11, Вып.1. - С. 127-132.
33. Василькин Д.А. Оценка взаимосвязи условий кристаллизации амброксола с его полиморфизмом // Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения : материалы VI ежегодной всероссийской науч.-прак. конф. с междунар. участием. - 2011. - С. 285-287.
34. Василькин Д.А. Оценка наличия полиморфизма у парацетамола и пирацетама, поставляемых на ОАО "Татхимфармпрепараты" различными производителями // Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения : материалы VI ежегодной всероссийской науч.-прак. конф. с междунар. участием. - 2011. - С. 288-289.
35. Василькин Д.А. Антимикробная активность мазей сульфаниламида (стрептоцида) в зависимости от условий получения субстанции методом кристаллизации // Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения : материалы VI ежегодной всероссийской науч.-прак. конф. с междунар. участием. - 2011. - С. 290-292.
36. Василькин Д.А. Исследование полиморфизма линкомицина // Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения : материалы VI ежегодной всероссийской науч.-прак. конф. с междунар. участием. - 2011. - С. 292-294.
37. Алексеева Ю.А. Создание ректальных суппозиториев с рокситромицином / Д.А. Василькин, Ю.А. Алексеева, Г.Ю. Меркурьева, Л.Т. Мусина // Бюллетень северного государственного медицинского университета. - №1. - 2011. - Архангельск. - С.259-260.
38. Василькин Д.А. Оценка взаимосвязи условий кристаллизации амброксола с его полиморфизмом / Д. А. Василькин // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения : материалы VI ежегодной всероссийской науч.-прак. конф. с междунар. участием. - 2011. - С. 288-289.
39. Василькин Д.А. Оценка наличия полиморфизма у субстанции ципрофлоксацина / Д. А. Василькин, З. М. Фазлыева // Всероссийская научно-практическая конференция : «Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров. - Казань, 2012 - Т. 1 - С. 13-15.
40. Василькин Д.А. Оценка антимикробной активности у образцов субстанции ципрофлоксацина / Д. А. Василькин, З. М. Фазлыева, // Всероссийская научно-практическая конференция : «Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров. - Казань, 2012. - Т. 3 - С. 63-65.