Фармакоэпидемиологическое исследование особенностей применения нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов у мужчин и женщин с психической патологией при лечении. Половые различия в развитии осложнений при применении психотропных препаратов.
Аннотация к работе
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наукВ связи с этим представлялось целесообразным изучить фармакоэпидемиологию психотропных средств; исследовать особенности фармакологического действия наиболее распространенных психотропных средств на мужской и женский организмы (у самцов и самок крыс), в том числе при сохранности и отсутствии функции яичников у женщин, а также у самок крыс в течение эстрального цикла (ЭЦ) и в разные периоды после овариоэктомии с использованием статистических методов и экспериментальных методик вынужденного плавания, конфликтной ситуации, многопараметрического тестирования, «открытого поля», каталепсии. Провести фармакоэпидемиологическое исследование особенностей применения различных психотропных средств (нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы) у мужчин и женщин с психической патологией (шизофрения, депрессивные и невротические расстройства) при стационарном лечении. На основании экспериментальных исследований на животных в лабораторных условиях, а также в условиях клиники у мужчин и женщин с психическими заболеваниями выявлена половая диссимиляция эффектов психотропных средств. В экспериментах на животных показаны различия в направленности действия психотропных средств, чувствительности к препаратам, выраженности функциональных сдвигов. Для решения поставленных задач были проанализированы 378 историй болезни пациентов в возрасте 35-60 лет, которые составили следующие группы больных: I группа - больные шизофренией - 136 человек (77 мужчин и 59 женщин; II группа - больные с невротическими расстройствами - 89 человек (32 мужчины и 57 женщин); III группа - пациенты с депрессивными расстройствами - 108 человек (37 мужчин и 71 женщина); IV группа - женщины, больные шизофренией, невротическими или депрессивными расстройствами, которым была произведена операция удаления яичников - 45 человек.Наряду с этим у мужчин несколько чаще применялись нейролептики с выраженным седативным действием, а у женщин предпочтение отдавалось препаратам со специфическим антипсихотическим эффектом. Анализ использованных доз препаратов показал, что у мужчин чаще применялись более высокие разовые, суточные и курсовые дозы нейролептиков (преимущественно антипсихотических), антидепрессантов и транквилизаторов. На фоне психофармакотерапии у мужчин чаще и быстрее, нежели у женщин, редуцировались патологические продуктивные симптомы (бред, галлюцинации, двигательное и речевое возбуждение), чаще повышалась активность, развивались успокаивающее и снотворное действие препаратов, улучшались контакты с окружающими и повышалось настроение. При этом у женщин несколько чаще применялись нейролептики с преимущественно седативным действием, а у мужчин - препараты со специфическим антипсихотическим эффектом. Оценка используемых доз показала, что у мужчин чаще, чем у женщин, применялись большие дозы некоторых антидепрессантов, нейролептиков, транквилизаторов, противопаркинсонических препаратов и средств вспомогательной терапии.При этом обнаружены подобные отличия в специфическом действии психотропных средств у мужчин и женщин, у самцов и самок. Это подтвердили экспериментальные данные о выпадении каталептогенного эффекта галоперидола после овариоэктомии у самок крыс и клинические наблюдения об отсутствии выраженных осложнений фармакотерапии у женщин с шизофренией, подвергнутых операции удаления яичников. Это подтвердилось большей чувствительностью самок в проэструсе / эструсе к каталептогенному эффекту галоперидола, «седативному» и «противотревожному» действию при МПТ и в ОП, а также зависимостью компенсирующих свойств синэстрола от дозы вещества и времени суток в ранних и поздних сроках после кастрации самок. Различия в специфических эффектах у мужчин и женщин, сходные с особенностями влияния у самцов и самок, были обнаружены также в действии антидепрессантов. Вовлеченность яичников, прежде всего эстрогенов, в реализацию эффектов антидепрессантов подтвердилась ослаблением у самок после кастрации «антидепрессивного» эффекта амитриптилина в ПТ, приближением профиля действия вещества при МПТ и в ОП к спектру активности у самцов.У больных определены половые отличия в частоте, среднем количестве, структуре назначений, дозировании психотропных средств, быстроте развития эффектов лечения, а также частоте и тяжести осложнений фармакотерапии. Пациенткам, больным шизофренией, назначается большее количество антидепрессантов и нейролептиков с преимущественным антипсихотическим действием, а пациентам - нейролептиков с преимущественным седативным действием и препаратов вспомогательной терапии. В группах женщин, больных шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами, в зависимости от сохранности гонад выявлены различия в структуре применения психотропных средств, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии. Отмечены различия в спектре действия нейролептиков: в ОП галоперидол, клозапин у самцов проявляли «седативное» действие, а клозапин и «анксиогенное» влияние.
Вывод
1. Фармакоэпидемиологическая оценка применения психотропных препаратов у больных с психическими заболеваниями
Оценка сложившейся практики применения психотропных средств у больных с шизофренией
Анализ применения препаратов по классам психотропных средств выявил половые различия. Согласно полученным результатам, нейролептики принимали 97,8% исследованных больных (мужчин - 96,1%, женщин - 100,0%). Количество назначений препаратов этой группы больным шизофрений мужчинам было несколько больше, чем женщинам. При этом мужчинам сравнительно чаще назначались и «атипичные», и традиционные препараты. Наряду с этим у мужчин несколько чаще применялись нейролептики с выраженным седативным действием, а у женщин предпочтение отдавалось препаратам со специфическим антипсихотическим эффектом.
Анализ структуры применения нейролептиков показал, что мужчинам сравнительно чаще назначали производные бутирофенонов, тиоксантенов, замещенных бензамидов, бензизоксазола, а женщинам - фенотиазины (в соответствии с рисунком 1).
Методика психофармакотерапии шизофрении, проявляющейся аффективными расстройствами, предусматривает комбинированное использование нейролептиков с андидепрессантами (Смулевич А. Б., Дробижев М. Ю., 2007). Антидепрессанты принимали 40,4% изученных больных. Мужчины получали антидепрессанты реже, чем женщины (пациенты - 41,6%; пациентки - 55,9%, р<0,01). При этом количество назначений препаратов этого класса психотропных средств больным женщинам было несколько больше, нежели мужчинам.
Рисунок 1 - Структура назначений нейролептиков разных химических групп больным шизофренией: Ф - фенотиазины, Т - тиоксантены, Б - бутирофеноны, БА - бензамиды, ДБ -дибензодиазепины, БЗ - бензизоксазолы.
Среди чаще всего назначаемых антидепрессантов были трициклические (амитриптилин, азафен). Эта группа тимолептиков чаще назначалась женщинам. В то же время у мужчин чаще применялись селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (тианептин). У них использовался обратимый ингибитор моноаминооксидазы - МАО типа А - пиразидол ( в соответствии с рисунком 2).
Рисунок 2 - Структура назначений антидепрессантов больным шизофренией: ТА - трициклические антидепрессанты, ССОЗС - селективные стимуляторы обратного захвата серотонина, СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ОИ МАО - обратимые ингибиторы МАО.
Больные шизофренией одновременно с нейролептической и антидепрессивной терапией получали также транквилизаторы. Эти средства принимали 57,4% изученных пациентов (пациенты - 58,4%, пациентки - 55,9%). Среди чаще всего используемых анксиолитиков были производные бензодиазепина - феназепам и диазепам. У мужчин предпочтение отдавалось диазепаму, феназепаму, нитразепаму, триазолобензодиазепину алпрозоламу. Женщинам в три раза чаще назначался хлордиазепоксид.
Параллельно с психотропными препаратами больным были назначены противопаркинсонические средства (обычно циклодол) для купирования экстрапирамидных расстройств. Препараты этого класса принимали 42,6% изученных больных. Женщинам указанные средства назначались достоверно чаще (мужчинам - 35,1%, женщинам - 52,5%, р<0,01).
Кроме указанных групп медикаментов больным назначали также средства для вспомогательной терапии (ноотропы, метаболические средства, витамины). Эти препараты принимали 52,2% изученных больных (40,2% пациентов, 67,8% пациенток, р<0,01). Однако при этом количество назначений вспомогательных средств было большим в расчете на одного больного у мужчин.
Анализ использованных доз препаратов показал, что у мужчин чаще применялись более высокие разовые, суточные и курсовые дозы нейролептиков (преимущественно антипсихотических), антидепрессантов и транквилизаторов. Женщинам же чаще назначались более высокие дозы средств вспомогательной терапии.
На фоне психофармакотерапии у мужчин чаще и быстрее, нежели у женщин, редуцировались патологические продуктивные симптомы (бред, галлюцинации, двигательное и речевое возбуждение), чаще повышалась активность, развивались успокаивающее и снотворное действие препаратов, улучшались контакты с окружающими и повышалось настроение. У мужчин сравнительно реже развивались осложнения, они были менее разнообразными и выраженными по интенсивности. У женщин достоверно чаще отмечалась более тяжелая форма нейролептического синдрома, наблюдались слабость, снижение и повышение артериального давления, запоры.
Особенности использования психотропных препаратов у больных с депрессивными расстройствами
Определена различная структура назначений препаратов у мужчин и женщин (в соответствии с рисунком 3). Антидепрессанты принимали 74,1% изученных больных (81,1% пациентов, 70,4% пациенток). Количество назначений антидепрессантов было больше у женщин. Нейролептики принимали 60,2% исследованных больных (пациентов - 62,2%, пациенток - 59,2%). Количество назначений этих препаратов больным женщинам было больше, нежели мужчинам. При этом у женщин несколько чаще применялись нейролептики с преимущественно седативным действием, а у мужчин - препараты со специфическим антипсихотическим эффектом. Транквилизаторы принимали 65,7% изученных пациентов (пациентов - 73,0%, пациенток - 62,0%). Однако количество назначений анксиолитиков было больше женщинам. Таким образом, суммарное количество назначений психотропных средств было большим у женщин (р<0,05).
Противопаркинсонические лекарственные средства получали 3,7% изученных больных (5,4% мужчин, 2,8% женщин). При этом количество назначений противопаркинсонических препаратов не зависело от пола больных.
Рисунок 3 - Структура назначений групп лекарственных препаратов больным депрессивными расстройствами: % - доля назначений групп лекарственных препаратов. Н - нейролептики, А - антидепрессанты, Т - транквилизаторы, ПП - противопаркинсонические препараты, ВС - средства вспомогательной терапии.
Средства вспомогательной терапии принимали 75,0% изученных больных (пациентов - 75,7%, пациенток - 74,6%). Эти препараты в большем количестве использовались у мужчин.
Оценка используемых доз показала, что у мужчин чаще, чем у женщин, применялись большие дозы некоторых антидепрессантов, нейролептиков, транквилизаторов, противопаркинсонических препаратов и средств вспомогательной терапии. На фоне психофармакотерапии у мужчин с депрессивными расстройствами достоверно быстрее, нежели у женщин, улучшалось настроение (p<0,01), повышалась активность (p<0,05), развивалось успокаивающее действие препаратов, нормализовался сон (p<0,05). Мужчины также чаще включались в трудотерапию (p<0,01) (таблица 1). Вместе с тем у женщин чаще и быстрее улучшались контакты с окружающими.
Таблица 1 - Развитие эффектов фармакотерапии у больных с депрессивными расстройствами (20-й день лечения)
Контингент Эффекты лечения
Повышение активности Включение в труд Успокаивающее действие Снотворное действие
Примечание - N - общее число больных, n - число больных, у которых наблюдались эффекты. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.
Выявлено также, что у мужчин сравнительно реже наблюдались осложнения (у 39 % пациентов и у 61% пациенток), и они были менее разнообразными. У женщин, наряду с проявлениями нейролептического синдрома, головными болями, головокружением, снижением аппетита, наблюдаемыми у мужчин, отмечались также сонливость днем, повышенная утомляемость, слабость, снижение работоспособности, повышение и понижение артериального давления, непереносимость препаратов. Осложнения у женщин развивались раньше по срокам.
Характеристика практики применения психотропных средств у больных с невротическими расстройствами
Оценка показала, что нейролептики принимали 53,9% исследованных больных (43,8% пациентов, 59,7% пациенток). Однако количество назначений нейролептиков мужчинам было больше. При этом в большем количестве применялись и нейролептики с преимущественно седативным действием, и препараты со специфическим антипсихотическим эффектом. Антидепрессанты принимали 71,9% исследованных больных (59,4% пациентов, 79,0% пациенток). Женщинам в полтора раза большем количестве назначались антидепрессанты (p<0,05). Транквилизаторы принимали 98,9% исследованных больных (мужчин - 100,0 %, женщин - 88,0%). При этом количество назначений анксиолитиков мужчинам было больше. Кроме того, женщинам назначали противопаркинсонические средства, тогда как у мужчин препараты этой группы не применялись. Средства вспомогательной терапии принимали 97,8% исследованных больных (мужчин - 100,0%, женщин - 96,5%). Количество назначений вспомогательных препаратов было больше мужчинам. Суммарное количество назначений психотропных средств доминировало у женщин.
Установлено также, что у мужчин чаще применялись более высокие дозы антидепрессантов и средств вспомогательной терапии. У женщин чаще применялись более высокие дозы нейролептиков, преимущественно седативных, также использовалась примерно в два раза большая разовая доза феназепама для инъекций (p<0,05).
На фоне психофармакотерапии у мужчин достоверно быстрее и чаще улучшались контакты с окружающими, повышалась активность, нормализовался сон, чаще улучшалось настроение, развивалось успокаивающее действие. Они чаще включались в трудотерапию. У мужчин реже отмечались осложнения, и они были менее разнообразными. У женщин, наряду с сонливостью днем и повышенной утомляемостью, наблюдаемыми у мужчин, развивались также слабость, головные боли, головокружения, повышение артериального давления, снижение работоспособности, проявления нейролептического синдрома легкой и средней степени тяжести, непереносимость препаратов.
Особенности использования психотропных препаратов у женщин с удаленными яичниками и больных шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами
У женщин с психическими заболеваниями в зависимости от сохранности яичников выявлены различия в структуре назначений психотропных средств, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии.
Женщинам без яичников с шизофренией, по сравнению с пациентками с сохранными придатками матки, чаще назначаются транквилизаторы, реже противопаркинсонические препараты и средства вспомогательного лечения, не применяются антидепрессанты. Пациенткам с удаленными гонадами назначается меньшее количество нейролептиков, но больше транквилизаторов и вспомогательных препаратов. У них быстрее развиваются эффекты лечения и практически не отмечено осложнений фармакотерапии.
Пациентки с удаленными яичниками, больные депрессивными расстройствами, чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии. Им назначается сравнительно меньшее количество психотропных средств и больше вспомогательных препаратов. У них медленнее развиваются эффекты лечения и меньше осложнений фармакотерапии.
Женщины с удаленными яичниками, больные невротическими расстройствами, чаще получают интенсивную психофармакотерапию. Этим пациенткам назначается большее количество психотропных и вспомогательных средств, нежели женщинам с сохранными яичниками. У них медленнее развиваются эффекты лечения и больше осложнений фармакотерапии. У пациенток без яичников чаще применяются сравнительно низкие дозы лекарственных препаратов.
4. Оценка особенностей фармакологических эффектов психотропных средств у экспериментальных животных
У животных проведено исследование трех основных групп лекарственных препаратов, наиболее часто применяемых в терапии психически больных.
Влияние нейролептических лекарственных средств на поведенческие реакции крыс
Зависимо от дозы и времени суток выявлены половые различия в спектре и выраженности эффектов нейролептиков. Так, каталептогенное действие галоперидола (0,5 мг/кг) было менее заметным у самок. В дозе 1 мг/кг при первых определениях менее выраженным, а в последующем при продолжении эксперимента заметно более интенсивным у самок, чем у самцов. Это коррелирует с данными о большей частоте и тяжести нейролептического синдрома у пациенток, получающих «типичные» антипсихотические средства (Батурин В.А. и др., 2009; Манвелян Э.А.,2006; Manvelian E.A., Baturin B.A., 2006). Кроме того, большая частота и тяжесть развивающихся осложнений психофармакотерапии нейролептиками у женщин объясняет более частое использование у них противопаркинсонических препаратов, выявленное нами.
В ходе исследования было установлено, что галоперидоловая каталепсия у самцов была выраженнее утром, а у самок - вечером (в соответствии с рисунком 4).
Наблюдались различия в спектре активности антипсихотичесеких средств. При МПТ «седативное» и «противотревожное» действие галоперидола, «противотревожное» клозапина было выраженнее у самок, а «седативное» влияние клозапина - у самцов. В ОП галоперидол, клозапин у самцов проявляли «седативное» действие, а клозапин в малой дозе и «анксиогенное» действие.
Рисунок 4 - Сравнение интенсивности галоперидоловой каталепсии у самок и самцов крыс утром (У) и вечером (У)^ А - галоперидол 0,5 мг/кг; Б - галоперидол 1 мг/кг. По оси абсцисс - определения; по оси ординат - в % - время вертикализации самок по сравнению с показателями самцов (первый и второй результаты). 100% - показатели самцов. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.
На самок галоперидол оказывал «седативное», «противотревожное» или «анксиогенное», а клозапин - дозозависимое «седативное» влияние. «Седативный» эффект препаратов в ОП был выраженнее у самцов. Таким образом, стабильность и большая выраженность «седативного» эффекта клозапина в двух поведенческих ситуациях предполагает большую чувствительность самцов к «седации», вызываемой конкретным веществом - клозапином. Галоперидол только у самок и при МПТ, и в ОП оказывал «противотревожное» влияние, что предполагает большую чувствительность самок к этому действию нейролептика. С другой стороны, различия в выраженности «седативного» эффекта галоперидола при МПТ, в ОП у самцов и самок есть проявления половых особенностей действия нейролептика в экспериментальных ситуациях с разной стрессогенностью.
Различия в эффектах антипсихотических средств были выявлены и в зависимости от стадии ЭЦ у самок крыс. В проэструсе / эструсе самки были чувствительнее к каталептогенному действию галоперидола в дозе 1 мг/кг. Однако выраженность каталепсии при использовании малой дозы галоперидола (0,5 мг/кг) вечером была больше в диэструсе.
При МПТ галоперидол у самок в диэструсе оказывал «седативное», а в проэструсе / эструсе - «седативное» и «противотревожное» влияние. Клозапин в дозе 0,025 мг/кг при МПТ у самок в диэструсе оказывал «противотревожное», а в проэструсе / эструсе - «седативное» и «противотревожное» влияние. В большей дозе клозапин стабильно проявлял «седативное» и «противотревожное» влияние во всех стадиях ЭЦ.
При МПТ и в ОП «седативное» действие галоперидола, эффекты клозапина были отчетливее в проэструсе/эструсе, что говорит о стабильности действия веществ. Вместе с тем, в ОП в диэструсе нейролептики проявляли «анксиогенное» влияние. Таким образом, наблюдались различия в специфических и побочных эффектах нейролептиков, зависимые от флюктуаций уровня половых гормонов на протяжении ЭЦ, отражавшихся на психофармакологическом ответе.
В ранних сроках после овариоэктомии ослаблялись каталептогенное влияние галоперидола (в соответствии с рисунком 5), «седативный» эффект нейролептиков в ОП, «седативное» действие клозапина при МПТ, нивелировалась «противотревожная» активность нейролептиков при МПТ. Одновременно появлялись «парадоксальные» реакции: усиливался «седативный» эффект галоперидола при МПТ, в зависимости от дозы и времени суток проявлялось активирующее, «противотревожное» либо «анксиогенное» действие веществ в ОП.
В поздних сроках после кастрации частично восстанавливался спектр действия веществ. Однако выраженность эффектов была меньше, нежели у интактных самок. Вместе с тем, в поздних сроках после овариоэктомии «противотревожный» эффект галоперидола не проявлялся, но сохранялось активирующее влияние нейролептика. По-видимому, собственные компенсаторные механизмы в определенной степени восполняли недостаток эстрогенов, вызванный кастрацией (Мануилова И.А., 1980; Федотова Ю.О., Сапронов Н.С., 2007).
Рисунок 5 - Сравнение интенсивности галоперидоловой каталепсии у овариоэктомированных и интактных самок крыс По оси абсцисс - определения; по оси ординат (в %) - время вертикализации овариоэктомированных самок по сравнению с показателями интактных самок при введении галоперидола 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б) (первый и второй результаты). 100% - показатели интактных самок. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.
Рисунок 6 - Изменение интенсивности галоперидоловой каталепсии у овариоэктомированных самок, получавших хронически синэстрол в ранние сроки после кастрации: По оси абсцисс - определения; по оси ординат(в %) - время вертикализации эстрогенизированных ОЭ самок по сравнению с показателями ОЭ самок при введении галоперидола - 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б) (первый и второй результаты). 100% - показатели ОЭ самок, получавших галоперидол - 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б). ** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.
В ранних и поздних сроках кастрации компенсирующие свойства синэстрола зависели от дозы вещества и времени суток. Так, в ранних сроках после овариоэктомии на фоне синэстрола частично восстанавливалось каталептогенное действие галоперидола, однако не доходило до уровня у интактных самок (в соответствии с рисунками 6,7).
Рисунок 7 - Изменение интенсивности галоперидоловой каталепсии у ОЭ самок, получавших хронически синэстрол в ранние сроки после кастрации: По оси абсцисс - определения; по оси ординат(в %) - время вертикализации эстрогенизированных овариоэктомированных самок по сравнению с показателями интактных самок при введении галоперидола - 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б) (первый и второй результаты). 100% - показатели интактных самок, получавших галоперидол - 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б). * - при Р < 0,05;** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.
Также, частично восстанавливались эффекты нейролептиков при МПТ, ОП. В поздних сроках после овариоэктомии на фоне эстрогенизации ограничивалось «седативное» и каталептогенное действие, но проявлялось активирующее и «анксиогенное» влияние галоперидола.
Влияние антидепрессивных лекарственных средств на поведение крыс
В зависимости от пола определены неоднозначные реакции в ответ на введение антидепрессантов. Амитриптилин, флуоксетин оказывали более отчетливое «специфическое» антидепрессивное действие у самок, нежели у самцов, снижая биоритмологический показатель ИД в ПТ (в соответствии с рисунком 8).
Однако различия выявлялись не только в выраженности действия антидепрессантов, то также в различной чувствительности и даже направленности эффекта. При МПТ амитриптилин только у самцов проявлял активирующее действие. Самки были чувствительнее к «седативному» влиянию вещества. «Седативный» эффект препарата при МПТ был выраженнее у самок, а «противотревожный» - у самцов.
Рисунок 8 - Действие амитриптилина на «индекс депрессивности» у самцов (А) и самок крыс (Б) в плавательном тесте: 100 % - ИД самцов и самок, получавших физиологический раствор. ** - при Р<0,01; *** - при Р < 0,001.
В ОП амитриптилин у самцов проявлял активирующее или «седативное» и «противотревожное» действие, а у самок - «седативное», «противотревожное» или «анксиогенное». Самцы были чувствительнее к «седативному» и «противотревожному» действию амитриптилина, эти эффекты были более отчетливы у самцов. Таким образом, большая чувствительность самцов к «противотревожному» действию амитриптилина стабильна в использованных экспериментальных моделях, а «седативное» влияние проявляется неодинаково в различных поведенческих ситуациях.
Аналогичным образом наблюдалась диссимиляция эффектов флуоксетина. При МПТ препарат оказывал на самцов активирующее и «противотревожное», а у самок - «седативное» и «анксиогенное» влияние. В ОП флуоксетин проявлял «седативный», активирующий и «анксиогенный» эффекты у самок и самцов, но они были отчетливее у самцов.
Колебания выраженности психофармакологического эффекта антидепрессантов, различная чувствительность и направленность выявляются в разные стадии ЭЦ. Чувствительность к «антидепрессивному» влиянию препаратов была выше в проэструсе / эструсе, однако выраженность действия была отчетливее в диэструсе (в соответствии с рисунком 9).
Сходным образом при МПТ «седативный» и «противотревожный» эффекты амитриптилина были отчетливы в проэструсе / эструсе, а активирующий - в диэструсе. В ОП амитриптилин, а также флуоксетин при МПТ и при оценке поведения в ОП проявляли активность преимущественно в проэструсе / эструсе.
Рисунок 9 - Влияние амитриптилина на «индекс депрессивности» у самок крыс в разных фазах эстрального цикла утром (I) и вечером (II): 100 % - показатели ИД контрольных самок, получавших физиологический раствор в соответствующих фазах ЭЦ утром и вечером. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01.
Овариоэктомия вызывала значительные поведенческие сдвиги. В ранние сроки после кастрации у ОЭ самок повышался уровень «депрессивности», двигательная активность и эмоциональная реактивность. В поздние сроки по сравнению с ранними снижались уровень «депрессивности», эмоциональная реактивность, но показатели не восстанавливались до уровня у интактных самок.
Определены неоднозначные психофармакологические ответы у интактных и ОЭ самок. В ранние сроки после овариоэктомии «антидепрессивное» действие амитриптилина у самок ослаблялось в ПТ (в соответствии с рисунком 10). Профиль действия амитриптилина при МПТ, в ОП приближался к спектру активности у самцов, но не повторял его. «Седативное» действие препарата у ОЭ самок при МПТ было отчетливее, чем у самцов.
В ранние сроки после овариоэктомии на фоне хронической эстрогенизации ослаблялся специфический эффект антидепрессанта в ПТ, но частично восстанавливался спектр активности антидепрессанта до профиля действия у интактных самок при МПТ, в ОП и даже приближался к спектру действия у интактных самцов в ОП.
В позднем периоде после овариоэктомии антидепрессивное действие амитриптилина 10 мг/кг, ослабленное в ранние сроки, восстанавливалось и было близко к эффекту у интактных крыс в ПТ (в соответствии с рисунком 10). Амитриптилин 25мг/кг не был эффективен в позднем периоде овариоэктомии, действие вещества не восстанавливалось ни до уровня его в раннем периоде после кастрации, ни до уровня у интактных самок.
Рисунок 10 - Действие амитриптилина на «индекс депрессивности» интактных и овариоэктомированных самок крыс в ранних и поздних сроках после кастрации в плавательном тесте: По оси ординат в % - ИД ОЭ и интактных самок. 100 % - контрольные интактные и ОЭ самки в ранних и поздних сроках после кастрации. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.
В поздних сроках после кастрации частично восстанавливался «седативный» эффект амитриптилина при МПТ, а профиль его действия приближался к спектру активности препарата у интактных самцов, хотя полностью его и не повторял.
«Седативный» и «противотревожный» эффекты у ОЭ самок были выраженнее, чем у самцов. В ОП эффекты амитриптилина приближались к профилю активности препарата у интактных самцов и самок. «Противотревожный» эффект вещества даже выраженнее, чем у интактных крыс.
В поздние сроки после овариоэктомии на фоне хронической эстрогенизации частично восстанавливалась специфическая активность амитриптилина в ПТ, восстанавливалась эффективность антидепрессанта до уровня интактных самок при МПТ. В ОП профиль действия препарата частично приближался к профилю активности вещества у самцов.
Влияние транквилизирующих средств на поведенческие реакции крыс
В зависимости от дозы и времени суток выявлены различия в эффективности транквилизаторов у самцов и самок крыс. В КС самцы были чувствительнее к антиконфликтному влиянию диазепама, при этом выраженность эффекта также была больше у самцов. Наиболее заметные различия наблюдались вечером (в соответствии с рисунком 11).
Расхождения наблюдались в спектрах действия, выраженности эффектов препаратов и в чувствительности к бензодиазепинам. При МПТ диазепам, гидазепам у самцов оказывали «седативное» или активирующее и «противотревожное» действие, а у самок «седативное» и «противотревожное». «Противотревожный» эффект гидазепама был отчетливее у самок. Селенсодержащий аналог феназепама Ro при МПТ оказывал активирующее и «противотревожное» действие у самцов, а у самок - «седативное» и «противотревожное» влияние.
Рисунок 11 - Влияние диазепама на поведение у самцов(А) и самок крыс (Б) в конфликтной ситуации вечером. По оси ординат - в %: ЛП - значения латентности первого подхода к поилке, ДА - двигательной активности, КП - количества подходов к поилке, ВВ - числа взятий воды. 100% - данные контрольных самцов и самок, получавших физиологический раствор. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01.
В ОП диазепам, гидазепам проявляли «анксиогенное» и «седативное» действие у самцов и самок. При этом «седативный» эффект диазепама был сильнее у самок, а выраженность подобного действия гидазепама варьировала от дозы вещества.
Таким образом, в обеих поведенческих ситуациях у самок и самцов стабильно проявлялся «седативный» эффект гидазепама и диазепама, а «противотревожное» действие различалось. Активирующее же влияние бензодиазепинов отмечалось только у самцов.
Различия в эффективности транквилизаторов зависели также от флюктуаций уровня половых гормонов на протяжении ЭЦ. Диазепам проявлял антиконфликтное действие преимущественно в проэструсе / эструсе. При МПТ эффекты диазепама, гидазепама были отчетливее в проэструсе / эструсе. Однако диазепам в диэструсе оказывал и активирующее действие. Таким образом, у самок в фазе физиологического покоя проявлялась активность вещества, свойственная самцам. «Седативный» эффект селенсодержащего аналога феназепама Ro наиболее выражен был в диэструсе, а «противотревожное» действие - в проэструсе / эструсе.
В ОП диазепам оказывал «седативное» и «анксиогенное» действие, преимущественно в диэструсе, и выраженность эффектов также была больше в диэструсе. Гидазепам в ОП зависимо от дозы, времени суток и стадии ЭЦ проявлял «седативное», «противотревожное» или «анксиогенное» действие. «Противотревожный» эффект отмечался в проэструсе / эструсе, когда наиболее высок уровень эндогенного эстрадиола и выше тревожность. А выраженность «седативного» действия варьировала от дозы вещества. Таким образом, сравнительно большие отличия эффектов наблюдались у гидазепама в разные фазы ЭЦ. При этом имели значения и условия поведенческого тестирования.
Овариоэктомия сопровождалась признаками дисрегуляции поведения. В ранние сроки после кастрации в КС у ОЭ крыс частота наказуемых приемов воды была выше, чем у интактных самок. В поздние сроки после овариоэктомии по сравнению с ранним периодом у самок стабильно снижалось число взятий воды. Хроническая эстрогенизация в ранние сроки восстанавливала число взятий воды у самок в КС практически до уровня у интактных самок вечером. В поздних сроках гормон оказывал антиконфликтное действие у ОЭ крыс и это определяло его потенцирующее влияние на эффекты диазепама в КС.
Определялись неоднозначные психофармакологические ответы у интактных и ОЭ самок. В ранние сроки после кастрации нивелировалась специфическая антиконфликтная активность диазепама в КС и появлялось анксиогенное действие (Рис.12). При МПТ стабильно ослаблялась «противотревожная» активность диазепама, проявлялось активирующее влияние, наблюдаемое у интактных самок только в диэструсе, а также «анксиогенное» действие. Кроме того, при МПТ после кастрации не наблюдалось «противотревожное» влияние гидазепама. В ОП выпадало «седативное» действие диазепама, гидазепама и проявлялся активирующий эффект. Вместе с тем у диазепама отмечался «противотревожный» эффект, в отличие от действия у интактных самок.
В поздние сроки после кастрации по сравнению с ранними восстанавливался антиконфликтный эффект и нивелировалось «анксиогенное» действие диазепама в КС (в соответствии с рисунком 12). Антиконфликтное влияние проявлялось уже при использовании препарата в дозе 0,1 мг/кг, выраженность эффекта была больше, чем у интактных самок и приближалась к максимальному действию у самцов.
Рисунок 12 - Влияние диазепама на частоту взятий воды в конфликтной ситуации у интактных, овариоэктомированных и эстрогенизированных овариоэктомированных самок крыс в ранних и поздних сроках после кастрации: А - диазепам 0,1 мг/кг; Б - диазепам 0,5 мг/кг. По оси абсцисс - столбцы: первый - интактные; второй - ОЭ и третий - эстрогенизированные ОЭ самки в ранних сроках кастрации; четвертый - ОЭ и пятый - эстрогенизированные ОЭ самки в поздних сроках кастрации. По оси ординат - в % изменения частоты взятий воды по сравнению с контрольными данными, соответственно, интактных и ОЭ самок, получавшими растворитель (100%). * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01.
При МПТ ослаблялось «седативное» действие диазепама и усиливался «противотревожный» эффект. В ОП усиливалось «седативное» действие диазепама, повышалась чувствительность к «противотревожному» эффекту и не наблюдалось «анксиогенное» влияние. Таким образом, в обеих экспериментальных ситуациях отчетливо проявлялось «противотревожное» влияние препарата, но различался «седативный» эффект бензодиазепина в зависимости от стрессогенности модельной ситуации, от силы стресс-воздействия.
Эстрогенизация синэстролом в ранних сроках после овариоэктомии восстанавливала спектр действия диазепама в КС до уровня интактных самок в утренние часы. При МПТ на фоне гормона усиливалось «седативное» и «противотревожное» влияние диазепама, при этом выраженность эффектов была больше, чем у интактных крыс. Однако в ОП на фоне эстрогенизации ослаблялось «противотревожное» и усиливалось активирующее действие диазепама.
В поздних сроках после кастрации синэстрол усиливал антиконфликтное действие диазепама у самок в КС (в соответствии с рисунком 12). При МПТ синэстрол ослаблял активирующее действие диазепама и усиливал «седативный» эффект. В ОП на фоне эстрогенизации ослаблялось активирующее и «анксиогенное» действие диазепама.Выполненное исследование выявило сходство в характере психофармакологических ответов у людей и животных. При этом обнаружены подобные отличия в специфическом действии психотропных средств у мужчин и женщин, у самцов и самок. Эти различия взаимосвязаны и они одинаковы для конкретных лекарственных препаратов. Так, данные о большей частоте и тяжести нейролептического синдрома у пациенток, получающих «типичные» антипсихотические средства и подтверждающие большую чувствительность женщин к побочным действиям нейролептиков, согласуются с экспериментальными наблюдениями о большей интенсивности галоперидоловой (1 мг/кг) каталепсии у самок крыс. Механизм различий в выраженности специфических и побочных эффектов нейролептиков в мужском и женском организмах, несомненно, связан с функцией яичников, прежде всего с действием эстрогенов. Это подтвердили экспериментальные данные о выпадении каталептогенного эффекта галоперидола после овариоэктомии у самок крыс и клинические наблюдения об отсутствии выраженных осложнений фармакотерапии у женщин с шизофренией, подвергнутых операции удаления яичников. Однако не только эстрогены влияют на психофармакологический эффект, но и циклический характер изменения их уровня в организме. Это подтвердилось большей чувствительностью самок в проэструсе / эструсе к каталептогенному эффекту галоперидола, «седативному» и «противотревожному» действию при МПТ и в ОП, а также зависимостью компенсирующих свойств синэстрола от дозы вещества и времени суток в ранних и поздних сроках после кастрации самок.
Различия в специфических эффектах у мужчин и женщин, сходные с особенностями влияния у самцов и самок, были обнаружены также в действии антидепрессантов. Большая чувствительность женщин к действию антидепрессантов, проявляющаяся в том числе большей частотой осложнений, подтверждалась экспериментальными данными о более отчетливом специфическом «антидепрессивном» действии амитриптилина и флуоксетина у самок в ПТ. Вовлеченность яичников, прежде всего эстрогенов, в реализацию эффектов антидепрессантов подтвердилась ослаблением у самок после кастрации «антидепрессивного» эффекта амитриптилина в ПТ, приближением профиля действия вещества при МПТ и в ОП к спектру активности у самцов. Эти данные согласуются с клиническими наблюдениями о замедлении развития эффектов лечения, уменьшении осложнений фармакотерапии у женщин с депрессивными расстройствами, подвергнутых операции удаления яичников. Однако влияние эстрогенов на психофармакологический эффект антидепрессантов определялось и циклическим характером изменений их уровня в организме. Так, самки крыс в состоянии проэструса / эструса были более чувствительны к специфическому «антидепрессивному» влиянию в ПТ, «седативному» и противотревожному действию при МПТ и в ОП. С другой стороны, хроническая эстрогенизация лишь частично восстанавливала спектр активности амитриптилина.
Различия в скорости развития клинических эффектов транквилизаторов у мужчин и женщин были сходны с особенностями влияния этих веществ у самцов и самок. Так, по фармакоэпидемиологическим данным пациентам с невротическими расстройствами чаще назначались транквилизирующие препараты. Это коррелировало с экспериментальными наблюдениями о большей чувствительности самцов к антиконфликтному влиянию бензодиазепинов в КС, а также большей выраженности антикофликтного эффекта транквилизаторов у самцов. Вовлеченность яичников, а прежде всего эстрогенов, в реализацию эффектов анксиолитиков подтвердилась ослаблением у самок после кастрации «противотревожной» активности диазепама при МПТ, нивелированием специфической антиконфликтной активности диазепама в КС, противотревожного влияния гидазепама при МПТ, «седативного» действия диазепама, гидазепама в ОП. Это коррелировало с клиническими наблюдениями о более медленном развитии эффектов лечения у женщин с удаленными яичниками, больных невротическими расстройствами, несмотря на более интенсивную психофармакотерапию по сравнению с пациентками с сохранными придатками матки.
Влияние эстрогенов на эффективность анксиолитиков подтвердили опыты с комбинированным введением синэстрола и бензодиазепинов. Хроническая эстрогенизация в зависимости от сроков после овариоэктомии восстанавливала или усиливала специфическую активность диазепама. Наконец, циклический характер изменений уровня эстрогенов в организме влиял на эффекты транквилизаторов. Самки в состоянии проэструса / эструса были более чувствительны к специфическому антиконфликтному действию диазепама в КС, «седативному» и «противотревожному» эффектам диазепама, гидазепама при МПТ, «противотревожному» влиянию гидазепама в ОП. Вместе с тем в ОП у самок в диэструсе была выше чувствительность к «седативному» действию диазепама, при этом выраженность эффекта вещества также была больше.
Половая диссимиляция фармакологических эффектов проявлялась и различной выраженностью их действия, и разной направленностью влияний лекарственных препаратов и / или вариативностью реакций. Действительно, у женщин психотропные средства чаще, чем у мужчин, вызывали развитие осложнений. Отсюда неслучайно выявлены различия между мужчинами и женщинами в применении психотропных препаратов. Предпочтение определенных групп лекарственных средств, формирующиеся в ходе длительного, регулярного их приема, определяется многими факторами. Однако основным является наличие ожидаемого эффекта, в частности, антипсихотического, противотревожного и антидепрессивного, либо отсутствие побочных действий препаратов у больных.
Очевидно, что фармакологический эффект определяется не только свойствами и способом применения лекарственного препарата, но и особенностями функционального сост