Определение значимости полиморфизмов генов второй фазы детоксикации ксенобиотиков в виде распределения частот встречаемости делеционных вариантов и точечных мутаций для оценки риска развития хронической обструктивной болезни легких у курильщиков.
Аннотация к работе
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ У КУРИЛЬЩИКОВ И ПАЦИЕНТОВ С РАННИМИ СТАДИЯМИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ 14.01.04 - внутренние болезни Список используемых сокращений ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легкихХроническая обструктивная болезнь легких занимает одно из ведущих мест в структуре смертности и заболеваемости современного цивилизованного общества и, согласно прогнозам ВОЗ, к 2020 году займет четвертое место, уступая только сердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям [GOLD, 2010]. Ежегодное снижение ОФВ1 у курильщиков может составлять до 80 мл в год, у некурящих лиц - 20-30 мл в год, начиная с третьего десятилетия жизни. Проанализировать распределение частот встречаемости делеционного генотипа глутатионтрансферазы M1 у некурящих лиц, курильщиков и пациентов с ранними стадиями ХОБЛ. Изучить распределение полиморфных вариантов точечных мутаций гена глутатионтрансферазы P1 у курильщиков и пациентов с ранними стадиями ХОБЛ в сравнительном аспекте с некурящими лицами. Выяснить распределение полиморфных вариантов точечной мутации гена микросомальной эпоксидгидролазы у некурящих лиц, курильщиков и пациентов с ранними стадиями ХОБЛ.Исследуемые были распределены по группам: 1 группа - 40 курящих лиц со средним стажем курения 19.1±1.5 лет без признаков ХОБЛ в возрасте 48.7±3.9 лет; 2 группа - 60 курящих пациентов со средним стажем курения 23.5±1.7 лет с ХОБЛ I и II стадий стабильного течения в возрасте 52.6±4.8 лет. Во 2 группе были выделены следующие подгруппы: 2А - 30 пациентов с ХОБЛ I стадии; 2Б - 30 пациенты с ХОБЛ II стадии. Средний индекс курящего человека (ИКЧ) в 1 группе составил 226±30.8, во 2 группе - 252.6±32.4, что позволило отнести указанные группы к безусловным курильщикам. В группе курильщиков без признаков ХОБЛ «нулевой» генотип GSTT1 выявлен в 14.3% случаев, в группе пациентов с ранними стадиями ХОБЛ - в 17.6% без достоверной разницы между группами. Учитывая тот факт, что во 2Б подгруппе, где выявлено достоверное увеличение частоты гомозиготной делеции GSTT1, все пациенты являлись безусловными курильщиками с ИКЧ>160, было решено выделить контингент лиц с ИКЧ>160 в 1 группе и 2А подгруппе.Делеционные полиморфизмы генов глутатионтрансфераз Т1 и М1 по сравнению с точечными мутациями локусов Ile105Val и Ala114Val гена глутатионтрансферазы P1 и локуса Tyr113His гена микросомальной эпоксидгидролазы имеют меньшее значение для развития ХОБЛ у курильщиков и некурящих лиц. «Нулевой» вариант гена глутатионтрансферазы M1 встречается с одинаковой частотой у некурящих лиц, курильщиков и пациентов с ХОБЛ (46.6%, 46.4% и 47%, соответственно). У пациентов с ХОБЛ по сравнению с курильщиками увеличивается частота встречаемости гетерозиготной мутации локуса Ala114Val и гетерозиготной мутации локуса Ile105Val гена глутатионтрансферазы Р1 в 1,7 и 1,4 раза соответственно. Среди пациентов со II стадией ХОБЛ достоверно чаще встречается гетерозиготное носительство мутации локуса Tyr113His гена микросомальной эпоксидгидролазы по сравнению с некурящими лицами (50% против 38.3%, ?? = 11.4, p=0.022). Среди безусловных курильщиков наблюдается более высокое содержание «нормальных» генотипов глутатионтрансферазы Р1 по сравнению с пациентами ХОБЛ, при этом вариант 105I/I локуса Ile105Val регистрируется в 1,6 раза, а вариант 114A/A локуса Ala114Val - в 1,2 раза чаще.
План
2. Основное содержание работы
Вывод
1. Делеционные полиморфизмы генов глутатионтрансфераз Т1 и М1 по сравнению с точечными мутациями локусов Ile105Val и Ala114Val гена глутатионтрансферазы P1 и локуса Tyr113His гена микросомальной эпоксидгидролазы имеют меньшее значение для развития ХОБЛ у курильщиков и некурящих лиц. «Нулевой» вариант гена глутатионтрансферазы M1 встречается с одинаковой частотой у некурящих лиц, курильщиков и пациентов с ХОБЛ (46.6%, 46.4% и 47%, соответственно).
2. Наличие делеционного полиморфизма гена глутатионтрансферазы Т1 имеет неоднозначное значение для риска развития ХОБЛ. В группе безусловных курильщиков без признаков заболевания частота «нулевых» генотипов глутатионтрансферазы Т1 в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХОБЛ I стадии с уменьшением относительного риска возникновения заболевания в 2 раза (ОР=0.6, ДИ=0.55-2.82). При II стадии ХОБЛ встречаемость делеционного генотипа глутатионтрансферазы Т1 в 4 раза выше, чем у некурящих лиц с увеличением риска развития ХОБЛ в 4,7 раза (ДИ=3.17-7.09).
3. У пациентов с ХОБЛ по сравнению с курильщиками увеличивается частота встречаемости гетерозиготной мутации локуса Ala114Val и гетерозиготной мутации локуса Ile105Val гена глутатионтрансферазы Р1 в 1,7 и 1,4 раза соответственно. Среди пациентов со II стадией ХОБЛ достоверно чаще встречается гетерозиготное носительство мутации локуса Tyr113His гена микросомальной эпоксидгидролазы по сравнению с некурящими лицами (50% против 38.3%, ?? = 11.4, p=0.022).
4. Среди безусловных курильщиков наблюдается более высокое содержание «нормальных» генотипов глутатионтрансферазы Р1 по сравнению с пациентами ХОБЛ, при этом вариант 105I/I локуса Ile105Val регистрируется в 1,6 раза, а вариант 114A/A локуса Ala114Val - в 1,2 раза чаще. У здоровых лиц по сравнению с пациентами ХОБЛ носительство «нормального» варианта 113T/T локуса Tyr113His гена микросомальной эпоксидгидролазы определяется с достоверно более высокой частотой (47% против 37.5%, ?? = 19.4, p=0.012).
5. Наибольший вклад в возникновение ХОБЛ у курильщиков вносят гетерозиготные мутации 105I/V и 114A/V гена глутатионтрансферазы P1 (ОР=2.4, ДИ=0.93-6.19 и ОР=1.9, ДИ=0.83-4.4, соответственно). Присутствие гетерозиготного варианта 113T/H гена микросомальной эпоксидгидролазы увеличивает относительный риск возникновения II стадии ХОБЛ у некурящих лиц в 1.6 раза (ДИ=0.63-4.4).
6. Наличие «нормальных» генотипов 105I/I и 114A/A гена глутатионтрансферазы P1 в одинаковой степени снижает риск развития ХОБЛ у курильщиков (ОР=0.54, ДИ=0.19-1.56 и ОР=0.44, ДИ=0.19-1.12, соответственно), а присутствие генотипа 113T/T гена микросомальной эпоксидгидролазы уменьшает риск возникновения ХОБЛ у некурящих лиц (ОР=0.64, ДИ=0.28-1.45).
Практические рекомендации
1. Для предиктивной диагностики ранних стадий ХОБЛ может быть использовано определение наличия точечных мутаций генов глутатионтрансферазы P1 и микросомальной эпоксидгидролазы в сыворотке крови методом ПЦР. Присутствие гетерозиготной мутации локуса Ile105Val указывает на повышение риска развития ХОБЛ у курильщиков в 2.4 раза, а наличие гетерозиготной мутации локуса Ala114Val гена глутатионтрансферазы P1 свидетельствует об увеличении угрозы возникновения ХОБЛ у курящих лиц в 1.9 раза. Присутствие гетерозиготной мутации локуса Tyr113His гена микросомальной эпоксидгидролазы следует расценивать в качестве фактора, повышающего риск развития ХОБЛ у некурящих лиц в 1.6 раза.
2. Исследование делеционного полиморфизма гена глутатионтрансферазы T1 в сыворотке крови методом ПЦР следует включить в программы диагностики ХОБЛ. Наличие данного генотипа у курильщиков снижает риск развития ХОБЛ в 2 раза, однако его присутствие у некурящих лиц повышает риск возникновения II стадии ХОБЛ в 4.7 раза.
3. Определение наличия «нормальных» вариантов 105I/I и 114A/A гена глутатионтрансферазы P1 и варианта 113T/T гена микросомальной эпоксидгидролазы в сыворотке крови методом ПЦР может быть использовано при составлении персонифицированных программ предиктивной диагностики ХОБЛ в связи с их протективным эффектом относительно риска развития заболевания.
Список литературы
1. Тилик Т.В., Вахрушева С.Е., Панченко Е.А., Невзорова В.А., Турло Е.Б., Тилик В.В. Генетические маркеры при хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца // В мире научных открытий. 2010. №4 (10). С. 99-101.
2. Тилик Т.В., Невзорова В.А., Вахрушева С.Е., Панченко Е.А., Исаева М.П. Полиморфизм генов глутатионтрансфераз при хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца // Тихоокеанский медицинский журнал. 2010. №1. С. 13-15.
3. Невзорова В.А., Тилик Т.В., Гилифанов Е.А., Панченко Е.А., Вахрушева С.Е. Роль матриксных металлопротеиназ в формировании морфофункционального дисбаланса воздухоносных путей при хронической обструктивной болезни легких // Тихоокеанский медицинский журнал. 2011. №2. С. 9-13.
4. Невзорова В.А., Тилик Т.В., Гилифанов Е.А., Вахрушева С.Е., Панченко Е.А., Кудрявцева В.А., Лукьянов П.А. Содержание свободной металлопротеиназы MMP9 и комплекса MMP9/TIMP1 в сыворотке крови при стабильном течении хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца // Пульмонология. 2011. № 2. С. 75-80.
5. Тилик Т.В., Вахрушева С.Е., Панченко Е.А., Исаева М.П., Невзорова В.А. Вопросы предиктивной диагностики развития ишемической болезни сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких // Материалы VI Научно-практической конференции «Фундаментальная наука - медицине». Владивосток. 2011. С. 65-79.
6. Tilik T., Nevzorova V., Vakhrusheva S., Nastradin O., Khasina M., Panchenko E., Turlo E. Association between glutation-S-transferases genotypes and risk of chronic obstructive pulmonary disease and coronary heart disease development // Abstract of 20-th European Respiratory Society Annual Congress. Barcelona. 2010. P. 5211.
7. Tilik T., Nevzorova V., Vakhrusheva S., Maistrovska J., Panchenko E., Nastradin O. Polymorphism of collagen I gene in chronic obstructive pulmonary disease associated with coronary heart disease // Abstract of 20-th European Respiratory Society Annual Congress. Barcelona. 2010. P. 4295.
8. Vakhrusheva S., Tilik T., Nevzorova V., Gilifanov E., Issaeva M., Samoilenko E. Polymorphism of glutation-S-transferases T1 and M1 in chronic obstructive pulmonary disease // Abstract of 21-th European Respiratory Society Annual Congress. Amsterdam. 2011. P. 114.
9. Tilik T., Nevzorova V., Vakhrusheva S., Gilifanov E., Issaeva M., Openchuk E., Atamas O. Polymorphism of collagen I gene and glutation-S-transferases T1 and M1 in chronic obstructive pulmonary disease associated with cardiovascular disease // Abstract of 21-th European Respiratory Society Annual Congress. Amsterdam. 2011. P. 114.
10. Тилик Т.В., Вахрушева С.Е. Гены-кандидаты патологии метаболизма соединительной ткани при хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца // Человек и лекарство: материалы VI Дальневосточного конгресса ученых с международным участием. Владивосток: Медицина ДВ. 2009. (Приложение к Тихоокеанскому медицинскому журналу. 2009. № 4). С. 195.
11. Тилик Т.В., Невзорова В.А., Вахрушева С.Е., Панченко Е.А., Настрадин О.В., Тилик В.В. Полиморфизм генов глутатионтрансфераз при ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Российский Национального конгресс кардиологов: материалы конгресса. Москва. 2010. (Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». 2010. № 9 (6)). С. 328.
12. Вахрушева С.Е., Тилик Т.В., Минакова Е.Ю. Полиморфизм генов глутатионтрансфераз GSTM1 и GSTT1 у курильщиков и при ранних стадиях хронической обструктивной болезни легких // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: материалы XII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. Владивосток: Медицина ДВ. 2011. С. 76-77.
13. Тилик Т.В., Вахрушева С.Е., Колесникова Н.Г. Полиморфизм генов коллагена I типа и глутатионтрансфераз GSTM1 и GSTT1 при хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: материалы XII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. Владивосток: Медицина ДВ. 2011. С. 111-112.