Синтез і структура продуктів взаємодії 1,5 – бензодіазепінів з ацилюючими та алкілуючими агентами. Вплив умов проведення реакцій на характер їх продуктів. Аналіз и оцінка біологічної активності синтезованих сполук, їх хімічна поведінка та застосування.
Аннотация к работе
Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наукНаявність в молекулах 1,5 - бензодіазепінів кількох реакційних центрів визначає різноманітність їх перетворень при дії електрофільних та нуклеофільних реагентів. Синтез, структура, реакційна здатність», яку затверджено Головним управлінням науки Міністерства освіти і науки України 01.01.2007 р. Досягнення мети включало вирішення наступних завдань: · синтез і встановлення структури продуктів взаємодії 1,5 - бензодіазепінів з ацилюючими та алкілуючими агентами, вивчення впливу умов проведення реакцій (співвідношення реагентів, температури, природи розчинника) на характер продуктів реакцій; Вперше показано, що реакції ацилювання заміщених 1,5 - бензодіазепінонів-2 та їх тіоаналогів залежно від структури субстрату та умов здійснення процесу (природи розчинника, співвідношення реагентів, температури) призводять до утворення або О - та S-ацилпохідних, або продуктів С-ацилювання. За допомогою спектральних методів проведено дослідження таутомерних властивостей похідних 1,5 - бензодіазепінтіонів, що дозволило в ряді випадків пояснити особливості протікання реакцій з електрофільними та нуклеофільними реагентами.Внаслідок високого ступеню делокалізації ?-електронної густини семичленного кільця в молекулах 1,5 - бензодіазепінонів-2 та їх тіоаналогів реакції електрофільного заміщення теоретично можуть протікати за кількома нуклеофільними центрами: за атомами Нітрогену в положеннях 1 та 5, атомом Карбону С3, а також за атомами Оксигену та Сульфуру. Встановлено, що кипятіння в надлишку оцтового ангідриду сполук (1.1, 1.3, 1.4) привело до утворення 2-ацетокси - 1,5 - бензодіазепінів (1.14-1.16), тобто ацилювання перебігає за атомом Оксигену. Проведення цієї реакції при більш високій температурі (130-140ОС) дозволило виділити із реакційної маси сполуку (1.22), утворення якої, імовірно, можна пояснити первинною термічною ізомеризацією вихідного тіону (1.10) в бензімідазол-2-тіон з подальшим ацилюванням останнього. Таким чином, на відміну від дигідро - 1,4 - бензодіазепінонів-2 і тетрагідро - 1,5 - бензодіазепінонів-2, які, згідно з літературними даними, утворюють N-ацилзаміщені бензодіазепіни, ацилювання дигідро - 1,5 - бензодіазепінів залежно від структури субстрату протікає як за атомом Оксигену, так і за атомом Карбону С3. На відміну від спектрів незаміщених 1,5 - бензодіазепінонів-2, в яких сигнал протонів метиленової групи спостерігається у вигляді синглету в області 3.3-3.8 м.ч., протони метиленової групи біля атома Карбону С3 сполук (2.1-2.15) стають нееквівалентними і проявляються в спектрах у вигляді двох дублетів в області 2.92-4.30 м.ч.Здійснено синтез великої групи нових похідних 1,5 - бензодіазепінонів-2 і 1,5 - бензодіазепінтіонів-2. На основі відомих і вперше отриманих 1,5 - бензодіазепінів синтезовані продукти їх взаємодії з ацилюючими агентами, алкілгалогенідами, ароматичними альдегідами, нуклеофільними реагентами (гідразингідратом, фенілгідразином, ацетилгідразидом), встановлені особливості протікання цих реакцій. Вперше показано, що реакції ацилювання заміщених 1,5 - бензодіазепінонів-2 та їх тіоаналогів залежно від структури субстрату та умов здійснення процесу (природи розчинника, співвідношення реагентів, температури) приводять до утворення або О - та S-ацилпохідних, або продуктів С-ацилювання. Показано, що незалежно від характеру замісника в положенні 4 та анельованому бензеновому кільці алкілування оксигеновмісних 1,5 - бензодіазепінів протікає за амідним атомом Нітрогену, а їх тіопохідних - за атомом Сульфуру.
План
Основний зміст роботи
Вывод
1. Здійснено синтез великої групи нових похідних 1,5 - бензодіазепінонів-2 і 1,5 - бензодіазепінтіонів-2. На основі відомих і вперше отриманих 1,5 - бензодіазепінів синтезовані продукти їх взаємодії з ацилюючими агентами, алкілгалогенідами, ароматичними альдегідами, нуклеофільними реагентами (гідразингідратом, фенілгідразином, ацетилгідразидом), встановлені особливості протікання цих реакцій.
2. Вперше показано, що реакції ацилювання заміщених 1,5 - бензодіазепінонів-2 та їх тіоаналогів залежно від структури субстрату та умов здійснення процесу (природи розчинника, співвідношення реагентів, температури) приводять до утворення або О - та S-ацилпохідних, або продуктів С-ацилювання.
3. Показано, що незалежно від характеру замісника в положенні 4 та анельованому бензеновому кільці алкілування оксигеновмісних 1,5 - бензодіазепінів протікає за амідним атомом Нітрогену, а їх тіопохідних - за атомом Сульфуру. Встановлено вплив характеру замісників в положенні 4 на протікання реакцій з ароматичними альдегідами.
4. Встановлено, що гідразиноліз 1,5 - бензодіазепінонів-2 призводить до рециклізації гетероциклічного фрагменту і утворення заміщених піразолонів-5. Гідразиноліз 1,5 - бензодіазепінтіонів-2 протікає з розщепленням діазепінового циклу і утворенням похідних 2 - (3-фенілпіразол-5-іламіно) анілінів. На основі результатів квантово-хімічних розрахунків запропоновані схеми можливих механізмів протікання цих реакцій.
5. При дослідженні взаємодії 1,5 - бензодіазепінтіону-2 з ацетилгідразидом встановлено вплив умов проведення реакцій (тривалість, природа розчинника) на структуру синтезованих сполук. Запропоновано спосіб синтезу 1 - (5-фенілпіразол-3-іл) бензімідазолів на основі взаємодії 2 - (3-фенілпіразол-5-іламіно) анілінів з оксигеновмісними сполуками.
6. При вивченні біологічної дії синтезованих сполук встановлена висока нейротропна активність 1-метил-4-феніл - 1,5 - бензодіазепінонів-2. Знайдені речовини зі значною фунгіцидною і високою акарицидною активністю.
7. Гапонов А.А. Взаимодействие 2,3 - дигидро-1Н - 1,5 - бензодиазепинонов-2 с гидразинами / А.А. Гапонов, З.Ф. Соломко, И.Н. Тарабара // Вопр. химии и хим. технологии. - 2007. - №1. - С. 24-27.
8. Гапонов А.А. Взаимодействие 4-фенил-1Н - 1,5 - бензодиазепинтиона-2 с ацилирующими агентами различной природы / А.А. Гапонов, И.Н. Тарабара // Вісн. Дніпропетровського університету. Хімія. - 2008. - Вип. 14. - С. 32-36.
9. Okovytyy S.I. Theoretical Study of Mechanism of 2,3 - Dihydro - 1,5 - benzodiazepin-2-ones Hydrazinolysis / Okovytyy S.I., Svjatenko L.K., Gaponov A.A., Tarabara I.N., Kasyan L.I., Leszczynski J. // J. Phys. Chem. A. - 2009. - Vol. 113, №8. - P. 1475-1480.
10. А. с. 1342902 СССР, МКИ3 С 07 D 243/12. Способ получения 4-стирил- или 4-п-нитростирил - 2,3 - дигидро-1Н - 1,5 - бензодиазепинонов-2 / З.Ф. Соломко, А.А. Гапонов, В.Г. Дрюк, В.И. Авраменко (СССР). - №3993606/28-04; заявл. 20.12.85; опубл. 07.10.87, Бюл. №37.
11. А. с. 1586135 СССР, МКИ3 C07D 243/12, A61K 31/55. 8-Метокси-1-метил-4-фенил - 1,5 - бензодиазепинон-2, обладающий антигипоксическим, тран-квилизирующим и противосудорожным действием / З.Ф. Соломко, Е.Т. Зленко, А.А. Гапонов, Е.М. Демченко (СССР). - №4662516/30-04; заявл. 26.12.1988.
12. А. с. 1633779 СССР, МКИ3 C07D 243/12, A61K 31/55. 1-Метил-4-фенил-8-хлор - 1,5 - бензодиазепинон-2, обладающий антигипоксической, транквилизирующей и противосудорожной активностью / З.Ф. Соломко, Е.М. Зленко, А.А. Гапонов, Е.М. Демченко, Т.А. Волкова (СССР). - №4749582/04; заявл. 31.07.1989.
13. Соломко З.Ф. Установление взаимосвязи между строением и биологической активностью 1,5 - бензодиазепинонов на основе вычислительного прогнозирования / Соломко З.Ф., Прошкина В.Н., Соболь Л.В., Линенко Д.В., Гапонов А.А., Митронин В.А. // Научно-технический прогресс и оптимизация технологических процессов создания лекарственных препаратов: Всесоюзн. науч. конф.: тезисы докл. - Львов, 1987. - С. 157.
14. Соломко З.Ф. Взаимосвязь между структурой и пестицидной активностью 1,5 - бензодиазепинонов-2 / Соломко З.Ф., Гапонов А.А., Прошкина В.Н., Гриб О.К., Рыбинцева Е.М. // Синтез и применение пестицидов и кормовых добавок в сельскохозяйственном производстве: науч.-техн. конф.: тезисы докл. - Волгоград, 1988. - С. 31.
15. Гапонов О.О. Структура та реакційна здатність 1,5 - бензодіазепінонів-2 / О.О. Гапонов, С. І. Оковитий // Хімія азотвмісних гетероциклів: Українська конф.: тези доп. - Харків, 1997. - С. 101.
16. Соломко З.П. Трициклічні системи на основі 1,5 - бензодіазепінону-2 / Соломко З.П., Божанова Н.Я., Гапонов О.О., Божанов В. І., Гончарук В.М. // XVIII Українська конф. з органіч. хімії: тези доп. - Дніпропетровськ, 1998. - С. 53.
17. Gaponov A.A. Reaction of 4-phenyl - 2,3 - dihydro-1H - 1,5 - benzodiazepine-2-thione with acylated reagents / A.A. Gaponov, I.N. Tarabara // Chemistry of nitrogen containing heterocycles: International conference: Abstr. of Papers - Kharkiv, 2006. - Р. 69.
18. Okovytyy S.I. DTF investigation of the tautomeric properties of substituted 1,5 - benzodiazepinones-2 / Okovytyy S.I., Svjatenko L.K., Gaponov A.A., Kasyan L.I., Tarabara I.N., Leszczynski J. // Methods and Applications of Computational Chemistry: 2nd International sumposium: Abstr. of Papers - Kyiv, 2007. - P. 50.
19. Гапонов О.О. Гідразиноліз 2,3 - дигідро-1Н - 1,5 - бензодіазепінонів-2 та їх тіоаналогів / Гапонов О.О., Оковитий С. І., Святенко Л.К., Тарабара І. М., Кас?ян Л. І. / CCI Українська конф. з органіч. хімії: тези доп. - Чернігів, 2007. - С. 128.
20. Svjatenko L.K. Hydrazinolyses of 4-methyl - 1,3 - dihydro-2H - 1,5 - benzodiazepin-2-thione / Svjatenko L.K., Okovytyy S.I., Gaponov A.A., Tarabara I.N., Leszczynski J. // 16th Conference on Current Trends in Computational Chemistry: Abstr. of Papers - Jackson, 2007. - P. 206.
21. Sviatenko L. DFT Study on Interaction of Acylation Reagents with 4-phenyl - 1,3 - dihydro - 1,5 - benzodiazepin-2-one / Sviatenko L., Okovytyy S., Gaponov A., Kasyan L., Tarabara I., Leszczynski J. // 17th Conference on Current Trends in Computational Chemistry: Abst. of Papers - Jackson, 2008. - P. 161.