Изучение ассоциации ряда полиморфных маркеров генов-кандидатов при сахарном диабете, прогноз течения заболевания. Анализ распределения аллелей в исследованных выборках больных и здоровых индивидов. Оценка инсулинорезистентности и глюкозотолерантности.
Аннотация к работе
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Поиск генетических маркеров, определяющих предрасположенность к сахарному диабету типа 2Работа выполнена в Лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии Государственного научно-исследовательского института генетики и селекции промышленных микроорганизмов (ФГУП «ГОСНИИ генетика»). Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Бирюкова Елена Валерьевна, Московский государственный медико-стоматологический университет доктор биологических наук, профессор Сломинский Петр Андреевич Институт молекулярной генетики РАН Защита состоится «__» октября 2010 г. в ___ часов на заседании Диссертационного совета Д.217.013.01 при Государственном научно-исследовательском институте генетики и селекции промышленных микроорганизмов по адресу: 117545, Москва, 1-й Дорожный проезд, д.1.В данной работе впервые исследована ассоциация с СД типа 2 полиморфных маркеров rs5219 гена KCNJ11, rs1799859 гена ABCC8, rs13266634 гена SLC30A8, rs7903146 и rs12255372 гена TCF7L2, rs7756992, rs9465871, rs7754840 и rs10946398 гена CDKAL1, rs10811661 в области генов CDKN2А/2В, rs4402960 гена IGF2BP2, rs8050136 гена FTO, rs1111875 в области генов HHEX/IDE, rs1801282 гена PPARG2, rs1501299 гена ADIPOQ, rs2275738 гена ADIPOR1, rs11061971 и rs16928751 гена ADIPOR2 в русской популяции. Обнаружена ассоциация полиморфных маркеров rs5219 гена KCNJ11, rs1799859 гена ABCC8, rs13266634 гена SLC30A8, rs7903146 гена TCF7L2, rs10811661 в области генов CDKN2А/2В, rs1801282 гена PPARG2, rs11061971 гена ADIPOR2, rs7756992, rs9465871 и rs10946398 гена CDKAL1 с СД типа 2. С изменениями уровня глюкозы через 2 часа после ППТГ были ассоциированы следующие полиморфные маркеры: rs1799859 гена АВСС8, rs12255372 и rs7903146 гена TCF7L2, rs13266634 гена SLC30A8, rs1501299 гена ADIPOQ, rs2275738 гена ADIPOR1 и rs9465871 гена CDKAL1. С изменениями уровня инсулина через 2 часа после ППТГ были ассоциированы следующие полиморфные маркеры: rs5219 гена KCNJ11, rs1799859 гена АВСС8, rs12255372 и rs7903146 гена TCF7L2, rs13266634 гена SLC30A8, rs16928751 гена ADIPOR2, rs7756992 и rs9465871 гена CDKAL1 и rs10811661 в области генов CDKN2А/2В. С изменением индекса HOMA-? были ассоциированы полиморфные маркеры rs1799859 гена АВСС8, rs12255372 и rs7903146 гена TCF7L2, rs13266634 гена SLC30A8, rs1501299 гена ADIPOQ, rs7756992 гена CDKAL1, rs10811661 в области генов CDKN2А/2В.На основании полученных нами данных, можно сделать вывод о том, что в русской популяции основную роль в развитии СД типа 2 играют гены, влияющие на уровень синтеза и секреции инсулина в ?-клетках поджелудочной железы (ABCC8, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8). Ряд генов (IGF2BP2, HHEX/IDE, FTO, ADIPOQ), для которых была обнаружена ассоциация с СД типа 2 в других популяциях, в русской популяции не были ассоциированы с этим заболеванием. В тоже время следует отметить, что один из полиморфных маркеров гена ADIPOR2 показал ассоциацию с развитием СД типа 2 в русской популяции, хотя в полных геномных поисках ассоциация этого гена с СД типа 2 не была обнаружена. Выявление генетических маркеров риска СД типа 2 позволяет лучше понять основной патологический механизм развития этого заболевания и в соответствии с этим выбрать оптимальную терапию заболевания, а также использовать полученные данные для профилактики СД типа 2 у здоровых людей. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs1799859 гена ABCC8 с СД типа 2 в русской популяции.
Вывод
На основании полученных нами данных, можно сделать вывод о том, что в русской популяции основную роль в развитии СД типа 2 играют гены, влияющие на уровень синтеза и секреции инсулина в ?-клетках поджелудочной железы (ABCC8, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8).
В то же время гены, определяющие пониженную чувствительность периферических тканей к действию инсулина (PPARG2, ADIPOQ, ADIPOR1 и ADIPOR2), в гораздо меньшей степени ассоциированы с развитием СД типа 2.
Ряд генов (IGF2BP2, HHEX/IDE, FTO, ADIPOQ), для которых была обнаружена ассоциация с СД типа 2 в других популяциях, в русской популяции не были ассоциированы с этим заболеванием.
В тоже время следует отметить, что один из полиморфных маркеров гена ADIPOR2 показал ассоциацию с развитием СД типа 2 в русской популяции, хотя в полных геномных поисках ассоциация этого гена с СД типа 2 не была обнаружена.
Все эти данные говорят о важности исследования предрасполагающих генетических факторов, вклад которых в развитие заболевания существенно изменяется в зависимости от популяции.
Выявление генетических маркеров риска СД типа 2 позволяет лучше понять основной патологический механизм развития этого заболевания и в соответствии с этим выбрать оптимальную терапию заболевания, а также использовать полученные данные для профилактики СД типа 2 у здоровых людей.
В результате исследований можно сделать следующие выводы: 1. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs1799859 гена ABCC8 с СД типа 2 в русской популяции. Было показано, что наличие аллеля А, генотипа GA и АА повышало риск развития СД типа 2.
2. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs5219 гена KCNJ11 с СД типа 2 в русской популяции. Было показано, что наличие Lys и генотипа Glu/Lys и Lys/Lys повышало риск развития СД типа 2.
3. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs12255372 гена TCF7L2 с СД типа 2 в русской популяции. Было показано, что наличие аллеля T и генотипа TT повышало риск развития СД типа 2.
4. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs13266634 гена SLC30A8 с СД типа 2 в русской популяции. Было показано, что наличие аллеля С и генотипа СС повышало риск развития СД типа 2.
5. Обнаружена ассоциация полиморфных маркеров rs7756992, rs10946398 и rs9465871 гена CDKAL1 с СД типа 2 в русской популяции. У носителей аллеля G (rs7756992) и генотипа GG, С (rs10946398) и генотипов АС и СС, аллеля Т (rs9465871) и генотипов СТ и ТТ риск развития СД типа 2 был увеличен.
6. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs10811661 в области генов CDKN2B/2A с СД2 в русской популяции. Было показано, что у носителей аллеля С и генотипов Т/С и С/С риск развития СД типа 2 был увеличен.
7. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs11061971 гена ADIPOR2 с СД типа 2 в русской популяции. Было показано, что у носителей аллеля Т риск развития СД типа 2 был увеличен.
8. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs1801282 гена PPARG2 с СД типа 2 в русской популяции. Было показано, что у носителей аллеля A риск развития СД типа 2 был увеличен.
9. Полиморфные маркеры rs1799859 гена ABCC8, rs12255372 и rs7903146 гена TCF7L2, rs13266634 гена SLC30A8, rs7756992, rs10946398 и rs9465871 гена CDKAL1 и rs10811661 в области генов CDKN2B/2A ассоциированы с понижением индекса HOMA-?.
Варианты генов связанные с пониженным индексом HOMA-? вовлечены в развитие СД типа 2 через нарушения функции ?-клеток.
Полиморфные маркеры rs11061971 и rs16928751 гена ADIPOR2, rs2275738 гена ADIPOR1, rs1801282 гена PPARG2 и rs8050136 гена FTO ассоциированы с повышением индекса HOMA-IR. Варианты генов связанные с повышенным индексом HOMA-IR участвуют в патогенезе СД типа 2 через развитие устойчивости к инсулину в периферических тканях.
Список литературы
1. Potapov V.A., Chistiakov D.A., Dubinina A., Shamkhalova M.S., Shestakova M.V., Nosikov V.V. “Adiponectin and adiponectin receptor gene variants in relation to type 2 diabetes and insulin resistance-related phenotypes.” Review Diabetes Research, 5(1), 28-37 (2008).
2. Potapov V.A., Chistiakov D.A., Shamkhalova M.S., Shestakova M.V., Nosikov V.V.” TCF7L2 rs12255372 and SLC30A8 rs13266634 confer susceptibility to type 2 diabetes in a Russian population.” Diabetes and Metabolic Syndrome Clinical Research Review,3(4), 219-223 (2009).
3. Chistiakov D.A., Potapov V.A., Khodirev D.S., Shamkhalova M.S., Shestakova M.V., Nosikov V.V. “The PPAR? Pro12Ala variant is associated with insulin sensitivity in Russian normoglycaemic and type 2 diabetic subjects.” Diabetes Vascular Disease Research, 7(1), 56-62 (2010).
4. Потапов, В.А., Шамхалова, М.Н., Сметанина, С.А., Бельчикова, Л.Н., Суплотова, Л.А., Шестакова, М.В., Носиков, В.В. (2010) Полиморфные маркеры rs12255372 и rs13266634 генов TCF7L2 и SLC30A8 связаны с развитием сахарного диабета типа 2 в русской популяции. Генетика, 46(8), 1123-1231 (2010).
5. Chistiakov D.A., Potapov V.A., Khodirev D.C., Shamkhalova D.S., Shestakova M.V., Nosikov V.V. “Replication of association between polymorphisms of the pancreatic ATP-sensitive potassium channel and susceptibility to type 2 diabetes in two Russian urban populations.” Central European Journal of Biology, 5(1), 67-77 (2010).
6. Потапов В.А, Фесенко Д.О., Ходырев Д.С., Никитин А.Г., Чистяков Д.А., Наседкина Т.В., Носиков В.В. Молекулярно-генетическая диагностика подтипов сахарного диабета типа 2 с использованием биологического чипа. Тезисы V-ого съезда Вавиловского общества генетиков и селекционеров, стр. 483, Москва, Россия (21 - 28 июня 2009 г.).
7. Потапов, В.А., Чистяков, Д.А., Шамхалова, М.Ш., Шестакова, М.В., Суплотова, Л.А., Носиков, В.В. Изучение ассоциации полиморфных маркеров генов ABCC8, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8 и PPARG2 с сахарным диабетом типа 2. Материалы VI-ого Съезда Российского общества медицинских генетиков, стр. 147, г. Ростов-на Дону, Россия (14 - 18 мая 2010 г.).
8. Потапов, В.А., Чистяков, Д.А., Железнякова, А.А., Сметанина, С.А., Суплотова, Л.А., Шестакова, М.В., Носиков, В.В. Достижения и перспективы молекулярной генетики сахарного диабета типа 2. Сборник тезисов V-ого Всероссийского диабетологического конгресса, стр. 85, Москва, Россия (23 - 26 мая 2010 г.).