Выявление закономерностей клинической картины, лабораторных и рентгенологических данных, эффективности противовирусной терапии у больных гриппом, осложненным пневмонией. Катамнестическое исследование клинических и инструментальных показателей у пациентов.
Аннотация к работе
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наукРабота выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ Официальные оппоненты: Перельман Юлий Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» Сибирского отделения РАМН, заместитель директора по научной работеТяжелое течение пневмоний при гриппе А/H1N1/09 характеризовалось большим количеством осложнений, таких как развитие острой дыхательной недостаточности, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, инфекционно-токсического шока, плевритов и абсцедирования. A/H1N1/09 объясняется тропностью вируса к эпителиальным клеткам, в том числе и к эндотелию, что определяет характерную клиническую картину гриппа и пневмонии на этом фоне (Азаренок А.А. и др., 2010; Львов Д.К., 2010; Кисилев О.И. и др. В связи с этим актуальным является проведение комплексного исследования по изучению клинико-патогенетических закономерностей пневмонии на фоне гриппа А/H1N1/09 в Забайкальском крае, что позволит разработать информативные лабораторно-инструментальные критерии прогнозирования ее исходов и послужит основанием для разработки дифференцированных подходов к их профилактике и лечению. Изучить и выявить закономерности клинической картины, лабораторных и рентгенологических данных, эффективность противовирусной терапии у больных гриппом А/H1N1/09, осложненным пневмонией. Исследовать маркеры активации эндотелия у больных с пневмонией на фоне гриппа А/H1N1/09 по уровню содержания в крови десквамированных эндотелиальных клеток (ДЭК) и молекулы межклеточной адгезии (SICAM-1) в зависимости от тяжести и исходов пневмонии на фоне гриппа А/H1N1/09.В текущем году прививались от гриппа лишь 6 человек (4,4%), из них у 2 течение пневмонии расценивалось как тяжелое, у 4 - нетяжелое. Пациенты при тяжелом течении пневмонии в 19% случаях отмечали кровохарканье, что в 5,6 раза чаще по сравнению с группой нетяжелых больных (p=0,01). Также при тяжелом течении пневмонии на фоне гриппа А/H1N1/09 регистрировались такие осложнения, как ОДН - в 31,4% случаях, синдром ДВСК - у 24% больных, ИТШ у 11,7%, плевриты и абсцедирование в 16% и 10,2% случаях соответственно. В отличие от пневмонии на фоне гриппа А/H1N1/09 при бактериальных пневмониях вне эпидемии содержание IGA не отличалось от контроля. Примечание: р - статистическая значимость различий между группами больных с различной степенью тяжести; р1 - статистическая значимость различий между больными и контролем; ОР - риск развития тяжелой пневмонии при данном генетическом маркере по сравнению с группой нетяжелой пневмонии; ОР1 - риск развития пневмонии при данном генетическом маркере по сравнению с контрольной группой; ОШ - отношение шансов того, что при данном генетическом маркере разовьется тяжелая пневмония, к шансам того, что разовьется нетяжелая пневмония; ОШ1 - отношение шансов того, что при данном генетическом маркере разовьется пневмония, к шансам того, что событие не произойдетУ больных гриппом А/H1N1/09 тяжелое течение пневмонии характеризуется синдромом выраженного системного воспалительного ответа. Пневмонии на фоне гриппа А/H1N1/09 развивались преимущественно у непривитых против гриппа лиц, в возрасте от 17 до 49 лет, на фоне избыточной массы тела и ожирения, артериальной гипертензии и ХОБЛ, а также при отсутствии противовирусной терапии ингибиторами нейраминидазы в течении 48 часов от начала заболевания. Пневмонии, обусловленные гриппом А/H1N1/09, сопровождаются выраженным повреждением эндотелия, о чем свидетельствует значительное увеличение количества ДЭК, особенно при тяжелом течении заболевания. Изученные показатели иммунитета (TNF?, IF?, IL-10, IGA, IGM, HNP1-3) и маркеры активации эндотелия (ДЭК, SICAM-1) при пневмонии на фоне гриппа А/H1N1/09 изменяются в большей степени по сравнению с аналогичными при бактериальных пневмониях вне эпидемии. У больных гриппом А/H1N1/09, осложненным пневмонией, встречалось чаще гомозиготное носительство аллели G полиморфизма (308 G/A) гена TNF (80%) по сравнению с контрольной группой.
Вывод
Клинико-лабораторная и рентгенологическая характеристика больных пневмонией на фоне гриппа А/H1N1/09
В исследование были включены 137 пациентов, госпитализированных по поводу гриппа A/H1N1/09 осложненного пневмонией. От момента появления первых симптомов ОРВИ до обращения за медицинской помощью проходило в среднем 3,2±1,7, до поступления в стационар - 5,3±2,2 дней. Среди обследуемых преобладали молодые возрастные группы: от 17 до 29 лет - 32 человека (23,4%) и от 30 до 39 лет - 42 (30,7%). В текущем году прививались от гриппа лишь 6 человек (4,4%), из них у 2 течение пневмонии расценивалось как тяжелое, у 4 - нетяжелое. 104 пациента (76%) имели различные сопутствующие заболевания. Наиболее часто встречались АКО и избыточная масса тела (71,5%), артериальная гипертензия (35,8%), ХОБЛ (34,3%).
При поступлении в стационар все больные предъявляли жалобы на повышение температуры. Одышку в покое наблюдали у заболевших обеих групп - в 77,2% и в 60,3% случаев, причем чаще у пациентов с тяжелым течением пневмонии (р=0,03). У всех был кашель, преимущественно сухой. Пациенты при тяжелом течении пневмонии в 19% случаях отмечали кровохарканье, что в 5,6 раза чаще по сравнению с группой нетяжелых больных (p=0,01). Боли в грудной клетке, связанные с дыханием, беспокоили пациентов в половине всех случаев независимо от тяжести пневмонии. Миалгии в 3 раза чаще ощущали больные из группы тяжелого течения гриппозной пневмонии (р<0,001).
В первые дни госпитализации отмечено, что более высокие цифры температуры регистрировались у пациентов с неблагоприятным исходом (p<0,001). Максимальные цифры ЧСС и ЧДД также определялись у пациентов с летальным исходом (р<0,05). Средние показатели SPO2 у наиболее тяжелой категории больных в 1,2 и в 1,3 раза были меньше по сравнению с таковыми в других группах (р<0,001). Аналогичная ситуация отмечается и при расчете соотношения SPO2/FIO2 (табл. 1). Показатели температурной реакции, ЧСС, ЧДД, снижение показателей оксигенации свидетельствуют о наличии синдрома системной воспалительной реакции при тяжелом течении пневмонии на фоне гриппа A/H1N1/09, следствием чего явилось развитие ОРДС у наиболее тяжелых пациентов. Среди изучаемых пациентов критерии ОРДС зарегистрированы в 20 (14,6%), а ОПЛ - в 16 (11,7%) случаях. Также при тяжелом течении пневмонии на фоне гриппа А/H1N1/09 регистрировались такие осложнения, как ОДН - в 31,4% случаях, синдром ДВСК - у 24% больных, ИТШ у 11,7%, плевриты и абсцедирование в 16% и 10,2% случаях соответственно.
Таблица 1
Некоторые параметры у больных с пневмонией на фоне гриппа А/H1N1/09 в первые дни госпитализации (M±SD)
Примечание: р - статистическая значимость различий относительно случаев с летальным исходом; р1 - статистическая значимость различий относительно случаев с тяжелыми пневмониями пневмония грипп противовирусный
При проведении анализа основных лабораторных показателей обращало внимание, что у многих пациентов при поступлении регистрировалось наличие лейкопении, наименьшее число белых клеток крови в первые сутки госпитализации выявлено у наиболее тяжелой категории больных, у них же был и выраженный сдвиг лейкоцитарной формулы влево. В группе пациентов с тяжелым течением пневмонии лимфопения регистрировалась преимущественно при поступлении, а в дальнейшем отмечалась нормализация содержания лимфоцитов. У больных с ОПЛ/ОРДС снижение количества лимфоцитов было наиболее выражено на 5-6 сутки. При тяжелых пневмониях выявлена тромбоцитопения, особенно у больных с ОПЛ/ОРДС в первые дни пребывания в стационаре, что явилось следствием процессов ДВСК. При гриппозных пневмониях регистрировалось существенное нарастание АСТ, особенно у пациентов с ОПЛ/ОРДС - максимальные показатели регистрировались на 1-2 и 3-4 дни, превышая норму в среднем в 3,5 раза. Уровень амилазы в сыворотке крови повышался лишь у некоторых больных с ОПЛ/ОРДС - в 2-3 раза. Также в группе пациентов с ОПЛ/ОРДС регистрировался максимальный уровень креатинина в первые двое суток пребывания в стационаре. При сравнении показателей КФК наиболее высокие цифры наблюдались в группе пациентов с ОПЛ/ОРДС в первые дни госпитализации, в 2,2 и в 8,3 раза превосходили таковые больных при тяжелых и нетяжелых пневмониях. На 4-6 сутки лечения сохранялись повышенные значения КФК преимущественно при ОПЛ/ОРДС - в 2 раза выше по сравнению с группой тяжелых пневмоний. Аналогичная закономерность отмечена и при исследовании ЛДГ.
При рентгенологическом исследовании больных гриппом А/H1N1/09 одностороннее поражение легочной ткани имело место в 44,5% случаях. Двусторонний процесс выявлен в 55,5%, что явилось неблагоприятным для исхода заболевания, особенно при вовлечении в процесс нескольких долей легочной ткани (25,5%). Наиболее часто инфильтративные изменения регистрировались в нижних отделах легких (66%). Характерной особенностью пневмонии при гриппе А/H1N1/09 явилась визуализация преимущественно интерстициального типа инфильтрации легочной ткани. Частыми осложнениями, выявляемыми при лучевом исследовании, явились экссудативный плеврит (17,5%) и абсцедирование (9,5%). При заключительном лучевом исследовании перед выпиской полное обратное развитие воспаления легочной ткани с нормализацией ее структуры зарегистрировано лишь у 14% больных (преимущественно после нетяжелой пневмонии) (табл. 2). У половины пациентов отмечены изменения, характерные для пневмонии в стадии разрешения (табл. 2). Легочные осложнения перед выпиской сохранялись в 8% случаях у больных с тяжелым течением пневмонии. Постпневмонические изменения у 18,2% регистрировались преимущественно в виде диффузного пневмофиброза и плевральных спаек. У умерших вследствие ОРДС, при заключительном рентгенологическом исследовании, выявлена картина двустороннего поражения легочной ткани, причем в 5 случаях имел место субтотальный воспалительный процесс.
Таблица 2
Результаты заключительного рентгенологического исследования у больных гриппом А/H1N1/09
Рентгенологическая картина Тяжелые пневмонии (n=79) Нетяжелые пневмонии (n=58) pc2 в т.ч. ОПЛ/ОРДС (n=16/20) (n=43) n % n % n %
1. Полное обратное развитие, нормализация структуры легкого - - 4 2,9 15 25,9 0,0005
- - локальное затенение за счет инфильтрации; 2 5,6 4 9,3 6 10,3 0,6
- - локальное затенение за счет инфильтрации, усиление и деформация легочного рисунка; 6 16,7 18 41,9 6 10,3 0,005
3. Легочные осложнения
- плевриты 3 8,3 4 9,3 - - 0,02
- абсцессы - - 4 9,3 - - 0,08
4. Постпневмонические изменения
- диффузный пневмофиброз, в т.ч. ранее отсутствующий 4 3 11,1 8,3 8 5 18,6 11,6 13 2 22,4 3,4 0,3 0,2
- плевральные спайки 2 5,6 4 9,3 7 12 0,6
- - наличие сухой полости в легочной ткани - - 1 2,3 - - 0,9
5. Пациенты с летальным исходом (n=20)
- двусторонняя пневмония, в т.ч. субтотальная 16 5 80 25 - - - - -
Примечание: p - статистическая значимость различий относительно случаев с тяжелыми пневмониями
Анализируя лечение пневмонии на фоне гриппа А/Н1N1/09, выявлено, что на амбулаторном этапе противовирусная терапия была представлена преимущественно арбидолом. Ингибиторы нейраминидазы в первые 48 часов заболевания пациенты не применяли. Для достижения клинического эффекта потребовалось чередование антибактериальных препаратов, у наиболее тяжелых больных с развитием ОПЛ/ОРДС - до 4 различных схем. Результаты бактериологических исследований свидетельствовали о контаминации дыхательных путей при пневмонии на фоне гриппа А/Н1N1/09 преимущественно условно патогенной микрофлорой. Бактериологические посевы мокроты и бронхиальных смывов показали, что эмпирическая антибактериальная терапия цефалоспоринами IV поколения, «респираторными» фторхиналонами, меропенемом при пневмонии во время эпидемии высокопатогенного гриппа являлась оправданной.
Иммунологические нарушения у больных гриппом A/H1N1/09, осложненным пневмонией
Установлено, что содержание IGA в первые сутки пребывания в стационаре у пациентов с тяжелыми и нетяжелыми пневмониями на фоне гриппа в 1,8 (р<0,001) и 1,5 (р<0,05) раза превышало показатели контрольной группы. В отличие от пневмонии на фоне гриппа А/H1N1/09 при бактериальных пневмониях вне эпидемии содержание IGA не отличалось от контроля. Концентрация IGM в первые дни стационарного лечения также была повышена при гриппозных пневмониях по сравнению с контролем: при тяжелом течении в 3,2 и при нетяжелом в 1,8 раза (р<0,001). В динамике через неделю концентрация IGM сохранялась на прежнем уровне.
Содержание цитокинов в крови больных при пневмонии на фоне гриппа А/H1N1/09 представлено в табл. 3. Содержание IFG в первые сутки пребывания в стационаре у пациентов с тяжелыми и нетяжелыми пневмониями в 13,8 и 8,3 раза превышало показатели контрольной группы (p<0,001), в динамике сохранялась тенденция к его нарастанию. Содержание IFG при бактериальных пневмониях не отличалось от показателей контроля. Концентрация TNFA значительно повышалась при гриппозных пневмониях в первые сутки госпитализации, в группе тяжелых пациентов была в 8,2 раза выше контрольных цифр (р<0,001), при пневмонии меньшей степени тяжести - в 4,9 раза (р<0,001). На 6-7 сутки установлено снижение уровня TNFA в обеих группах. При бактериальных пневмониях вне эпидемии содержание TNFA превышало показатели контроля лишь в 1,5 раза (p<0,001). Наибольшее нарастание IL-10 отмечено в первые дни заболевания при гриппозных пневмониях, в динамике через неделю отмечено снижение его концентрации.
Таблица 3
Содержание в крови цитокинов у пациентов с пневмониями на фоне гриппа А/H1N1/09 (Медиана [25й; 75й перли])
Показатели Группы IFG, пкг/мл TNFA, пкг/мл IL-10, пкг/мл
I группа Пневмонии при гриппе А/Н1N1, тяжелое течение (n=58) 1-2 день 44 [26,3; 72] p<0,001 67,6 [45,8; 128] p<0,001 9,2 [6,7; 20,2] p<0,001
III группа Пневмонии бактериальные (вне эпидемии), нетяжелое течение (n=43) 1-2 день 3,8 [2; 6,3] p>0,3 р1<0,001 р2<0,001 12,7 [8,7; 20,1] p<0,001 р1<0,001 р2<0,001 3,2 [2; 5,3] р=0,04 р1<0,001 р2<0,001
IV группа Контроль (n=23) 3,2 [1,3; 4,4] 8,2 [5,3; 10,1] 2,2 [1,2; 4,7]
Примечание: р - статистическая значимость различий относительно контроля; р* - статистическая значимость различий показателей в динамике (1-2 и 6-7 день); р1 - статистическая значимость различий относительно I группы; р2 - статистическая значимость различий относительно II группы
Исследование содержания дефензинов при гриппозных пневмониях в первые дни госпитализации выявило разнонаправленные показатели. В группе пациентов с тяжелыми пневмониями не установлено отличий среднего уровня HNP1-3 от контроля и показателей больных с бактериальными пневмониями. При пневмониях меньшей степени тяжести содержание дефензинов превышало показатели контроля и группы бактериальных пневмоний в 1,6 (р<0,01) и в 1,3 раза (р<0,05). В динамике через неделю отмечено нарастание концентрации HNP у больных гриппом - при тяжелом течении заболевания в 2,4 (р<0,001) и при нетяжелом в 1,6 раз (р<0,001).
Повреждение эндотелия у больных гриппом A/H1N1/09, осложненным пневмонией
Количество ДЭК у пациентов с тяжелыми и нетяжелыми гриппозными пневмониями в 7,3 и 3,6 раза превышало показатели контроля (p<0,001), при бактериальных пневмониях после эпидемии содержание эндотелиоцитов было увеличено в меньшей степени (p<0,05).
Содержание SICAM-1 при тяжелых пневмониях, ассоциированных с гриппом А/H1N1/09, в первые сутки госпитализации характеризуется повышением в 1,4 раза по сравнению с контрольной группой (р<0,01). При нетяжелом течении гриппозных пневмоний, наоборот, содержание SICAM-1 было меньше по сравнению с контролем (р<0,05) и показателями больных с бактериальными пневмониями вне эпидемии (p<0,001). В динамике через неделю сохранялась прежняя тенденция (табл. 4).
Таблица 4
Содержание в крови SICAM-1 у пациентов с пневмониями на фоне гриппа А/H1N1/09 (Медиана [25й; 75й перли])
Показатели Группы SICAM-1, нг/мл
I группа Пневмонии при гриппе А/Н1N1/09, тяжелое течение (n=58) 1-2 день 415 [238,3;551,9] р=0,01
6-7 день 318,6 [206,8;589,3] р=0,3 р*=0,3
II группа Пневмонии при гриппе А/Н1N1/09, нетяжелое течение (n=76) 1-2 день 219,2 [179;337,9] р=0,04 р1<0,001
6-7 день 240,3 [184,1;345] р=0,1 р*=0,7 р1=0,02
III группа Пневмонии бактериальные вне эпидемии, нетяжелое течение (n=38) 1-2 день 358,8 [286,2;439,7] р=0,007 р1=0,5 р2<0,001
IV группа Контроль (n=23) 286,9 [214,7;363,4]
Примечание: р - статистическая значимость различий относительно контроля; р* - статистическая значимость различий показателей в динамике (1-2 и 6-7 день); р1 - статистическая значимость различий относительно I группы; р2 - статистическая значимость различий относительно II группы
Молекулярно-генетические особенности больных гриппом A/H1N1/09, осложненным пневмонией
Распределение частоты генотипов и аллелей в группе больных гриппом А/Н1N1/09 и здоровых лиц для изучаемых полиморфных маркеров соответствовало закону Харди-Вайнберга. Установлено, что среди заболевших 80% являются носителями G аллели гена TNF (308 G/A), преимущественно в виде гомозиготного варианта (64,5%). Выявлена положительная ассоциация полиморфизма TNF (308 GG) с развитием гриппозной пневмонии (ОШ=2). Примечательно, что у исследованных пациентов с ОПЛ/ОРДС в 73% случаях присутствует GG генотип TNF G308A, в том числе у умерших.
Носителями аллели С гена IL10 C592A среди заболевших гриппозной пневмонией явились 68,2%, что в 1,2 раза больше по сравнению с представителями контрольной группы (р=0,04). При этом у заболевших преобладает гомозиготный вариант С/С (53,6%), что в 2 раза выше по сравнению с контролем (p<0,001). ОШ развития пневмонии у носителей полиморфизма IL10 (592 CC) равно 3,5. Среди заболевших пневмонией на фоне гриппа А/H1N1/09 превалирует гомозиготное носительство CC полиморфизма IL10 С819Т (65%), что по сравнению с контрольной группой выше в 1,3 раза (р=0,03). ОШ развития гриппозной пневмонии у носителей данного генетического маркера равно 1,8. Анализ полиморфизма G1082A гена IL10 показал, что у заболевших гриппозной пневмонией G аллель доминирует и встречается в 76,4%, что в 1,3 раза чаще по сравнению с контролем (р<0,001), при этом ОШ развития пневмонии равно 3. Встречаемость гомозиготного носительства аллеля G превалировала в 2 раза среди заболевших в сравнении со здоровыми лицами (р<0,001), в то же время гетерозиготы G/A встречались в 3,2 раза реже по сравнению с группой контроля (р<0,001). ОШ развития гриппозной пневмонии при генотипе IL10 (1082 GG) равно 5. Обращает на себя внимание, что у всех больных с ОПЛ/ОРДС выявлено носительство полиморфизмов гена IL10 (819 CC) и (1082 GG).
При изучении полиморфизма гена CD14 С159Т выявлено, что встречаемость генотипа ТТ среди заболевших в 2,2 раза меньше по сравнению с контрольной группой (р=0,03). Все умершие пациенты являлись носителями CD14 (159 CC).
Исследование полиморфизма гена ENOS С786Т у пациентов с пневмонией на фоне гриппа А/H1N1/09 и у здоровых показало, что гомозигота ТТ была в 2,4 раза более распространенной среди заболевших (р<0,001). ОШ развития гриппозной пневмонии у носителей ENOS (786 TT) равно 3,6. Напротив, лица с гетерозиготой СТ в 2,5 раза реже наблюдались среди заболевших (р<0,001). У носителей «протективного» полиморфизма ENOS (786 СТ) выявлено меньшее содержание SICAM-1 по сравнению с другими генотипами изучаемого полиморфизма в 1,6 раз (р<0,05).
Установлено, что гаплотип [TNF (308 GG); IL10 (819 CC); (1082 GG)] оказался более распространенным среди заболевших гриппозной пневмонией по сравнению с группой контроля - в 4,8 раз (р<0,001) (табл. 5). У пациентов с тяжелым течением пневмонии данная генетическая комбинация встречается в половине случаев, что в 2,6 раза чаще по сравнению с меньшей степенью тяжести (р=0,001). ОШ развития тяжелой формы пневмонии на фоне высокопатогенного гриппа у носителей данного гаплотипа равно 4,1.
Таблица 5
Встречаемость генетических комбинаций у больных гриппом А/H1N1/09, осложненным пневмонией
Гаплотип Пациенты с тяжелой пневмонией n=34 Пациенты с нетяжелой пневмонией n=72 Пациенты с пневмонией, всего n=106 Контрольная группа n=115
Примечание: р - статистическая значимость различий между группами больных с различной степенью тяжести; р1 - статистическая значимость различий между больными и контролем; ОР - риск развития тяжелой пневмонии при данном генетическом маркере по сравнению с группой нетяжелой пневмонии; ОР1 - риск развития пневмонии при данном генетическом маркере по сравнению с контрольной группой; ОШ - отношение шансов того, что при данном генетическом маркере разовьется тяжелая пневмония, к шансам того, что разовьется нетяжелая пневмония; ОШ1 - отношение шансов того, что при данном генетическом маркере разовьется пневмония, к шансам того, что событие не произойдет
Гаплотип [TNF (308 GG); IL10 (819 CC); (1082 GG); CD14 (159 CC)] был также более распространенный среди заболевших по сравнению с группой контроля - в 6,1 раза (р=0,006). У больных с тяжелыми пневмониями он выявлен в 5,7 раз чаще по сравнению с заболевшими нетяжелой формой (р=0,004). ОШ развития тяжелой формы пневмонии на фоне высокопатогенного гриппа у носителей комбинации [TNF (308 GG); IL10 (819 CC); (1082 GG); CD14 (159 CC)] равно 7,1. Установлена выраженная ассоциация у носителей изучаемых гаплотипов с развитием гриппозной пневмонии (ОШ=6,5). (табл. 5).
У 72,7% исследованных пациентов с развившимся ОПЛ/ОРДС присутствовал гаплотип [TNF (308 GG); IL10 (819 CC); (1082 GG)]. ОШ развития ОПЛ/ОРДС при пневмонии на фоне гриппа А/H1N1/09 у носителей [TNF (308 GG); IL10 (819 CC); (1082 GG)] равно 8,4. У трех из этих пациентов ОРДС явился причиной летального исхода, при этом у них обнаружено и носительство полиморфизма CD14 (159 CC).
Патологическая анатомия по данным аутопсий и анализ причин летальных исходов при гриппе А/H1N1/09
Проанализированы 47 протоколов патологоанатомических исследований умерших в Забайкальском крае. Большая часть больных с летальным исходом молодого возраста - от 20 до 39 лет (51%). Госпитализация пациентов осуществлялась преимущественно в течение первых пяти дней от начала заболевания гриппом. Длительность пребывания в стационаре составила от 30 минут до 24 дней, в среднем 5,5±4,4 суток. Досуточная летальность имела место в 5 случаях (11%), большинство пациентов умерли в течение недели от момента госпитализации (75%). ИВЛ проводилась 29 пациентам (62%) и продолжалась от нескольких часов до 10 суток, в среднем - 2,7±2,5. Фоновая патология выявлена в 46 случаях (98%) от одной до сочетания семи нозологических форм. Наиболее часто встречались АКО (60%), ХОБЛ (49%), хронический пиелонефрит (34%), атеросклероз (30%), артериальная гипертензия (25%), патология щитовидной железы (21%). В 3 случаях (6%) гриппозная пневмония развилась на фоне беременности (24-25 и 31-32 недели). У 42 человек (89,4%) непосредственной причиной смерти явилось развитие тяжелой ОДН на фоне ОРДС и отека головного мозга. У 2 пациентов (4,3%) - вследствие массивной ТЭЛА, источником которой являлся флеботромбоз нижних конечностей. В 2 случаях (4,3%) летальный исход непосредственно был обусловлен ИТШ, в одном (2,1%) - отеком головного мозга. Осложнения гриппа А/H1N1/09, выявленные при патологоанатомических исследованиях, представлены в таблице 6.
Таблица 6
Структура осложнений гриппа A/H1N1/09 по данным патологоанатомических исследований
Осложнения Количество больных n %
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови 46 98
Паренхиматозная дистрофия внутренних органов 45 95,7
Макроскопически у всех умерших наблюдались отек и гиперемия глотки, слизистая трахеи, главных бронхов ярко-красного цвета за счет сливающихся кровоизлияний. Легкие резко увеличены в размерах, тяжелые, синюшно-красного цвета. У погибших на 6 сутки и позднее ткань легких приобретала «пестрый» вид за счет множественных очаговых кровоизлияний под плеврой. При легком надавливании на легкие стекало значительное количество темной геморрагической жидкости. На разрезах паренхима пестрая, неравномерного кровенаполнения. Отмечались «классические» пневмонические фокусы: очаги светло-серого, серо-красноватого цвета с зернистой поверхностью. При гистологическом исследовании легких во всех наблюдениях выявлены признаки диффузного альвеолярного повреждения и циркуляторных нарушений. В просветах мелких бронхов и бронхиол, помимо воспалительных изменений, отмечалась трансформация покровного эпителия. Во всех случаях выявлен отек головного мозга, макроскопически на разрезе ткань мозга была как бы «изъедена» молью. В 32% случаях обнаружены диапедезные кровоизлияния в белом веществе головного мозга, в 8,5% - субарахноидальные очаговые кровоизлияния в лобно-теменных долях. Кровоизлияния в кожу наблюдались в 80% случаев, в висцеральной и париетальной плевре в 82%, в эндокарде в 53%, в надпочечниках в 20%, в брюшине и в эпикарде в 25%. В ЖКТ регистрировались кровоизлияния в слизистую, в 42,6% случаях - эрозии, острые язвы. В 46,8% наблюдениях изменения в органах были расценены как проявления инфекционно-токсического шока. У некоторых погибших, при исследовании скелетной мускулатуры, на фоне геморрагий выявлены вакуольная дистрофия миоцитов и миоцитолиз, а при исследовании почек в просвете канальцев отмечено скопление миоглобиновых цилиндров. С целью идентификации миоглобина в почках у умерших проведено иммуногистофенотипирование. В результате наличие миоглобина в просвете канальцев почек выявлено в 22 случаях (46,8%).
Отдаленные результаты у больных, перенесших пневмонию на фоне гриппа A/H1N1/09
После выписки из стационара у пациентов сохранялись различные патологические симптомы. Субфебрилитет регистрировался у небольшого количества больных в обеих группах (16,7%) в течение месяца. Болезненность, чувство дискомфорта в грудной клетке при дыхании после тяжелой пневмонии сохранялись более длительно в сравнении с перенесшими нетяжелое течение заболевания (р=0,01), в 17,1% случаях от 3 до 6 месяцев. Более половины обследованных больных (71,9%) после выписки отмечали кашель, преимущественно сухой, этот симптом в 1,3 раза чаще сохранялся у реконвалесцентов после тяжелой пневмонии (р=0,03) и сохранялся более длительно (р=0,005). Большинство больных (68,4%) продолжали отмечать одышку, реконвалесценты с длительно сохраняющейся одышкой (до 6 месяцев) встречались в 2,9 раза чаще в группе после тяжелого течения заболевания (р=0,0002). Синдром послевирусной астении, включающий в себя рассеянное внимание, нарушение сна, слабость, повышенную утомляемость, потливость, вегетативные расстройства, регистрировался у 76,3% пациентов, преимущественно до 6 месяцев. Через 6 месяцев после выписки из стационара выявлено увеличение концентрации IFG в 1,6 раз по сравнению с группой здоровых (p<0,05). Обращало на себя внимание у подавляющего большинства после перенесенной гриппозной пневмонии наличие частых ОРВИ (36%), воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей (15%). У пациентов, заболевших на фоне ХОБЛ и бронхиальной астмы, за период наблюдения отмечались неоднократные обострения.
При изучении через 12 месяцев рентгенологических данных у 53,5% реконвалесцентов патологических изменений не выявлено, причем в группе пациентов после нетяжелой пневмонии таких в 2,3 раза больше по сравнению с перенесшими тяжелую форму (р=0,0004). После перенесенной тяжелой пневмонии в 20% случаях зарегистрирован диффузный пневмосклероз, преимущественно у больных после ОРДС и ОПЛ. После нетяжелой пневмонии выявлены только явления локального пневмосклероза у 11,4% реконвалесцентов (табл. 7).
Таблица 7
Отдаленные результаты рентгенологического обследования после гриппозной пневмонии (через 12 месяцев)
Рентгенологическая картина Тяжелые пневмонии (n=35) Нетяжелые пневмонии (n=79) pc2 n % n %
Примечание: p - статистическая значимость различий относительно случаев с тяжелыми пневмониями
Характер корреляционных взаимоотношений между изученными клинико-лабораторными параметрами
При анализе взаимосвязи между клиническими и лабораторными показателями установлено, что уровень SPO2 коррелирует с основными изученными параметрами: наиболее тесная отрицательная связь с объемом инфильтрации легочной ткани (r=-0,78), содержанием КФК (r=-0,68), ЛДГ (r=-0,70), ДЭК (r=-0,70), TNF? (r=-0,54), IF? (r=-0,52), SICAM (r=-0,46). Количество лейкоцитов находится в обратной зависимости от объема воспаления легких (r=-0,34) и в прямой от SPO2 (r=0,36). Напротив, содержание нейтрофилов имеет положительную взаимосвязь с площадью воспаления легочной ткани (r=0,30), а с уровнем сатурации - отрицательное взаимодействие (r=-0,36). Тесная взаимосвязь прослеживается между количеством КФК и ЛДГ с объемом инфильтрации легких (r=0,57 и r=0,61), а также с уровнем IF? (r=0,43 и r=0,31) и TNF? (r=0,43 и r=0,39). Маркеры активации эндотелия - ДЭЦ и SICAM находятся в прямом взаимодействии с объемом поражения легких (r=0,69 и r=0,36), содержанием КФК и ЛДГ (r=0,61, r=0,29 и r=0,58, r=0,23 соответственно), а также с TNF? (r=0,47 и r=0,65), IF? (r=0,41 и r=0,59). Также значения ДЭК отрицательно коррелируют с количеством лейкоцитов (r=-0,32), а SICAM - с концентрацией IL 10 (r=-0,68). Показатели IF? и TNF? находятся в прямой взаимосвязи с объемом инфильтрации легочной ткани (r=0,44 и r=0,43) и в обратной с уровнем сатурации (r=-0,52 и r=-0,54). Уровень IL10 продемонстрировал противоположную картину. Обращает на себя внимание наличие сильного взаимодействия значений IF? с показателями TNF? (r=0,61), SICAM (r=0,61), IL10 (r=-0,52), Ig А (r=0,61) Ig М (r=0,68).
Прогнозирование течения и исходов пневмонии при гриппе А/H1N1/09
Для формирования модели прогнозирования тяжелого течения и неблагоприятного исхода пневмонии при гриппе А/H1N1/09 проведен многофакторный дискриминантный анализ. При прогнозировании степени тяжести пневмонии были определены: объем инфильтрации легочной ткани, ЧДД, SPO2, уровень HNP 1-3, содержание нейтрофилов, TNF?. Тест, проведенный с помощью критерия «Лямбда Уилкса» (отличаются ли между собой средние показатели дискриминантных функций во всех группах) показал достоверный результат (p<0,05). Величина F-критерия существенности модели составила 56,5 при p<0,00001, что свидетельствует о высокой чувствительности и значимости данной математической модели. Точность предсказания по моделирующей выборке в целом составила 98,3%.
Функция классификации для категории тяжелого течения пневмонии: f пневмония тяжелая= -610,52 9,79объем инфильтрации 10,45ЧДД 10,53SPO2 0,02HNP - 0,31нейтрофилы 0,02TNF
Функция классификации для категории нетяжелого течения пневмонии: f пневмония нетяжелая= -620,71 7,88объем инфильтрации 9,72ЧДД 10,89SPO2 0,03HNP - 0,46нейтрофилы 0,001TNF
Для прогнозирования развития ОПЛ/ОРДС при гриппе А/H1N1/09 были определены шесть переменных: уровень SPO2, ЛДГ, содержание нейтрофилов, объем инфильтрации легочной ткани. Тест, проведенный с помощью критерия «Лямбда Уилкса», показал значимый результат (p<0,05). Величина F-критерия существенности модели составила 95,3 при p<0,00001, что свидетельствует о высокой чувствительности данной математической модели. Точность предсказания по моделирующей выборке в целом составила 96%.
Функция классификации для категории риска развития ОПЛ/ОРДС при гриппе А/H1N1/09 приняла вид: f ОПЛ/ОРДС = -321,96 7,06SPO2 0,03ЛДГ 0,57нейтрофилы 10,77 объем инфильтрации
Функция классификации для категории отсутствия риска развития ОПЛ/ОРДС при гриппе А/H1N1/09: f отсутствие ОПЛ/ОРДС = -386,54 7,87SPO2 0,02ЛДГ 0,72нейтрофилы 9,77объем инфильтрации
При прогнозировании летального исхода при гриппе А/H1N1/09 были определены переменные, наиболее существенные для модели: наличие ОПЛ/ОРДС, уровень КФК, объем инфильтрации легочной ткани, содержание нейтрофилов. Тест, проведенный с помощью критерия «Лямбда Уилкса», показал достоверный результат (p<0,05). Величина F-критерия существенности модели составила 121,2 при p<0,00001, что свидетельствует о высокой чувствительности и значимости данной математической модели. Точность предсказания по моделирующей выборке составила 99,2%.
Функция классификации для риска летального исхода при гриппозной пневмонии приняла вид: f летальный исход = -20,8 19,7ОПЛ/ОРДС - 0,006КФК 0,16объем инфильтрации 0,27нейтрофилы
Функция классификации для категории отсутствия риска летального исхода при гриппозной пневмонии: f выздоровление = -1,99 - 2,23ОПЛ/ОРДС 0,001КФК 1,57объем инфильтрации 0,09нейтрофилы
Прогнозирование осложнений при гриппе A/H1N1/09 в зависимости от генетических особенностей больных
Для оценки степени влияния изученных генотипов на формирование осложнений при гриппе A/H1N1/09 проведена бинарная логистическая регрессия, изучалось влияние аллелей и полиморфизмов генов TNF G308A, IL10 C592A, IL10 C819T, IL10 G1082A, CD14 С159Т; ENOS C786T; а также гаплотипов [TNF (308 GG); IL10 (819 CC); (1082 GG)] и [TNF (308 GG); IL10 (819 CC); (1082 GG); CD14 (159 CC)] на развитие осложнений и исходы при гриппе А/H1N1/09. Установлено, что наиболее тесно связанными с наличием пневмонии на фоне гриппа A/H1N1/09 явились IL10 592 CC, IL10 819 CC, IL10 1082 GG. При построении итогового уравнения бинарной логистической регрессии ?2=55,12 при уровне значимости р<0,0001, что свидетельствует о высокой достоверности данной математической модели. Предсказательная ценность - 73%.
Наиболее тесно связанным с тяжелым течением пневмонии на фоне гриппа A/H1N1/09 оказался гаплотип [TNF (308 GG); IL10 (819 CC); (1082 GG)]. При построении итогового уравнения бинарной логистической регрессии для гаплотипа [TNF (308 GG); IL10 (819 CC); (1082 GG)] ?2=7,8 при уровне р=0,005, что свидетельствует о высокой значимости данной модели. Предсказательная ценность - 71%.
Наиболее тесно связанным с развитием ОПЛ/ОРДС при гриппе A/H1N1/09 также оказался гаплотип [TNF (308 GG); IL10 (819 CC); (1082 GG)]. При построении итогового уравнения бинарной логистической регрессии для гаплотипа [TNF (308 GG); IL10 (819 CC); (1082 GG)] ?2=11 при уровне значимости р=0,0009, что свидетельствует о высокой достоверности данной модели.
Наиболее тесно связанным с развитием летального исхода при гриппе A/H1N1/09 явился гаплотип [TNF (308 GG); IL10 (819 CC); (1082 GG); CD14 (159 CC)]. При построении итогового уравнения бинарной логистической регрессии для гаплотипа [TNF (308 GG); IL10 (819 CC); (1082 GG); CD14 (159 CC)] ?2=14,9 при уровне значимости р=0,0001, что свидетельствует о высокой достоверности данной математической модели.1. У больных гриппом А/H1N1/09 тяжелое течение пневмонии характеризуется синдромом выраженного системного воспалительного ответа. Типичными клиническими проявлениями в первые дни заболевания при этом явились: повышение температуры выше 380С, одышка в покое, кровохарканье, выраженные миалгии, способность к развитию и быстрому прогрессированию острой дыхательной недостаточности вследствие ОПЛ/ОРДС. Пневмонии на фоне гриппа А/H1N1/09 развивались преимущественно у непривитых против гриппа лиц, в возрасте от 17 до 49 лет, на фоне избыточной массы тела и ожирения, артериальной гипертензии и ХОБЛ, а также при отсутствии противовирусной терапии ингибиторами нейраминидазы в течении 48 часов от начала заболевания.
2. При рентгенологическом исследовании больных гриппом A/H1N1/09, осложненном пневмонией, определяется преимущественно двусторонняя локализация пневмонической инфильтрации в нижних отделах по интерстициальному типу (55,5%). Характерными лабораторными особенностями при гриппозной пневмонии явились лейкопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения, увеличение АСТ, АЛТ, КФК, ЛДГ.
3. У больных пневмонией на фоне гриппа A/H1N1/09 определяется гиперпродукция провоспалительных цитокинов TNF? и IF?, более выраженная при тяжелом течении заболевания, увеличение противовоспалительного IL-10, напротив, в большей степени выражено при нетяжелых пневмониях; максимальные показатели TNF?, IF? и IL-10 зарегистрированы в первые дни госпитализации. Активация гуморального иммунитета охарактеризовалась повышением концентрации IGA и IGM, более выраженное повышение IGM отмечено в группе пациентов с тяжелым течением пневмонии. Содержание дефензинов увеличивается при нетяжелых гриппозных пневмониях в отличие от тяжелых форм, в динамике концентрация HNP1-3 нарастала у пациентов независимо от тяжести заболевания.
4. Пневмонии, обусловленные гриппом А/H1N1/09, сопровождаются выраженным повреждением эндотелия, о чем свидетельствует значительное увеличение количества ДЭК, особенно при тяжелом течении заболевания. Концентрация SICAM-1 - маркера патологической активации эндотелия у пациентов с различной степенью тяжести изменялась разнонаправлено: возрастала при тяжелых и уменьшалась при нетяжелых пневмониях.
5. Изученные показатели иммунитета (TNF?, IF?, IL-10, IGA, IGM, HNP1-3) и маркеры активации эндотелия (ДЭК, SICAM-1) при пневмонии на фоне гриппа А/H1N1/09 изменяются в большей степени по сравнению с аналогичными при бактериальных пневмониях вне эпидемии.
6. У больных гриппом А/H1N1/09, осложненным пневмонией, встречалось чаще гомозиготное носительство аллели G полиморфизма (308 G/A) гена TNF (80%) по сравнению с контрольной группой. У заболевших значительно преобладала G-аллель гена IL 10 (1082 G/A) (84,5%), С-аллель гена IL 10 (592 C/A) (68,2%), преимущественно в виде гомозиготного носительства, гомозигота С/С полиморфизма (819 С/Т) гена IL 10 (65%). Встречаемость гомозиготы Т/Т гена CD14 (159 С/Т) оказалась ниже (16%) по сравнению с группой здоровых лиц. Установлено преобладание гомозиготы Т/Т полиморфизма (786 С/Т) гена ENOS среди заболевших гриппозной пневмонией (47%), носительство гетерозиготы С/Т встречалось реже (23%) по сравнению с контролем. В группе пациентов с наличием «протективного» генотипа С/Т содержание молекулы межклеточной адгезии SICAM-1 было ниже, чем при других вариантах полиморфизма ENOS (786 С/Т). Гаплотипы [TNF (308 GG); IL10 (819 CC); (1082 GG)] и [TNF (308 GG); IL10 (819 CC); (1082 GG); CD14 (159 CC)] в 4,8 и 6 раз были более распространенными среди заболевших по сравнению с контролем и встречались преимущественно при тяжелом течении пневмонии (50% и 23,5%).
7. По результатам патоморфологических исследований умерших больных c гриппом А/H1N1/09 выявлена ассоциация с факторами риска, среди которых наиболее частыми оказались ожирение (59,6%) и ХОБЛ (48,9%). При аутопсии обнаружены преимущественно патоморфологические маркеры ОРДС (93,6%) на фоне диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (98%), паренхиматозной дистрофии внутренних органов (95,7%), инфекционно-токсического шока (46,8%), повреждения мышечной ткани (47%).
8. У пациентов, перенесших пневмонию на фоне гриппа А/H1N1/09, длительно сохраняются респираторные симптомы, астения, повышенный уровень IFG (до 6 месяцев); у пациентов, перенесших тяжелую пневмонию, в 20% случаях был сформирован диффузный пневмофиброз.
9. Показатель сатурации артериальной крови (SPO2) коррелирует с основными изученными клинико-лабораторными параметрами: наиболее тесная связь с объемом инфильтрации легочной ткани (r=-0,78), содержанием КФК (r=-0,68), ЛДГ (r=-0,70), ДЭК (r=-0,70), TNF? (r=-0,54), IF? (r=-0,52), SICAM (r=-0,46). Параметры, характеризующие состояние иммунитета, повреждение эндотелия и мышечной ткани разнонаправлено связаны между собой: IF? с показателями TNF?, SICAM и Ig А (r=0,61), с Ig М (r=0,68), с IL 10 (r=-0,52); ДЭК с уровнем КФК и ЛДГ (r=0,61 и r=0,58); SICAM с TNF? (r=0,65), с IF? (r=0,59); SICAM и IL 10 (r=-0,68). Выявленные корреляционные взаимосвязи указывают на наличие взаимоотягощающих процессов в патогенезе пневмонии на фоне гриппа А/H1N1/09.
10. Прогностическими факторами риска тяжелой пневмонии у больных гриппом А/H1N1/09 служат: объем инфильтрации легочной ткани, ЧДД, SPO2, уровень HNP 1-3, содержание нейтрофилов, TNF?. В качестве маркеров развития ОПЛ/ОРДС у больных пневмонией на фоне гриппа А/H1N1/09 являются: низкий показатель SPO2, высокий уровень ЛДГ, увеличенное содержание нейтрофилов, большой объем инфильтрации легочной ткани. Наибольшее значение в прогнозировании риска летального исхода при гриппе А/H1N1/09 имеют: наличие ОПЛ/ОРДС, высокий уровень КФК, большой объем инфильтрации легочной ткани, увеличенное содержание нейтрофилов.
11. Наиболее тесно связанными с развитием пневмонии у больных гриппом А/H1N1/09 явились полиморфизмы 592 С/С, 819 С/С, 1082 G/G гена IL10. В качестве предиктора тяжелого течения пневмонии и ра
Список литературы
1. Клинические особенности внебольничной пневмонии у больных гриппом А/H1N1 / А.В. Говорин, О.М. Серебрякова, А.П. Филев, Е.Н. Романова // Пульмонология. - 2010. - №5. - С. 27-29.
2. Прогностическое значение некоторых клинических и лабораторных показателей у больных пневмонией во время пандемии гриппа типа А(H1N1) / А.В. Говорин, В.В. Горбунов, С.А. Лукьянов, Е.Н. Романова // Пульмонология. - 2011. - №1. - С. 41-45.
3. Романова Е.Н. Состояние реконвалесцентов после гриппа А/H1N1, осложненного пневмонией / Е.Н. Романова, А.В. Говорин, О.М. Серебрякова // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - № 4. - С. 73-75.
4. Закономерности изменения лабораторных показателей при пневмонии у больных гриппом A/H1N1 / Е.Н. Романова, О.М. Серебрякова, А.В. Говорин, А.П. Филев // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2011. - №4. - C. 23-27.
5. Повреждение эндотелия у больных пневмонией во время пандемии гриппа А(H1N1) и возможность его коррекции / В.В. Горбунов, С.А. Лукьянов, А.В. Говорин, Е.Н. Романова [и др.] // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. - 2011. - №2. - С. 104-111. Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv2. (15.04. 2012).
6. Ранняя диагностика и этиотропная терапия пневмонии во время пандемии гриппа А(H1N1) / В.В. Горбунов, А.В. Говорин, С.А. Лукьянов, Е.Н. Романова // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - № 7. - С. 79-82.
7. Грипп А(H1N1), осложненный пневмонией: прогнозирование течения и исхода заболевания / С.А. Лукьянов, В.В. Горбунов, А.В. Говорин, Е.Н. Романова [и др.] // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2011. - Выпуск 42. - С. 17-22.
8. Уровень в крови цитокинов (IFG, TNFA, IL-10) и молекулы межклеточной адгезии (SICAM-1) при пневмонии у больных гриппом A/H1N1 / Е.Н. Романова, А.В. Говорин, В.В. Горбунов, С.А. Лукьянов // Медицинская иммунология. - 2012. - № 1-2. - С. 153-156.
9. Содержание дефензинов в крови при пневмониях у больных гриппом A/H1N1 / Е.Н. Романова, А.В. Говорин, В.В. Горбунов, С.А. Лукьянов // Медицинская иммунология. - 2012. - № 3. - С. 239-242.
10. Особенности клинико-рентгенологических проявлений пневмонии у больных гриппом А/H1N1 / О.М. Серебрякова, Е.Н. Романова, А.В. Говорин, А.П. Филев [и др.] // Клиническая медицина. - 2012. - № 6. - С. 70-72.
11. Анализ противовирусной и антибактериальной терапии пациентов с пневмониями на фоне гриппа А/H1N1 / Е.Н. Романова, А.В. Говорин, О.М. Серебрякова, А.П. Филев [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - №14 (3). - С. 252-259.
12. Состояние гуморального иммунитета при пневмониях у больных гриппом A/H1N1 / Е.Н. Романова, А.В. Говорин, В.В. Горбунов, С.А. Лукьянов // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - № 5. - С. 13-16.
13. Маркеры повреждения эндотелия и провоспалительные цитокины при пневмониях у больных гриппом А/H1N1 / Е.Н. Романова, А.В. Говорин, В.В. Горбунов, С.А. Лукьянов // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - №1. - С. 83-87. Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv2 (15.01. 2013).
14. Романова Е.Н. Генетический полиморфизм TNFA, IL-10, ENOS у больных гриппом A/H1N1, осложненным пневмонией / Е.Н. Романова, А.В. Говорин // Терапевтический архив. - 2013. - №3. - С. 58-62.
15. Романова Е.Н. Генетический полиморфизм и продукция цитокинов у больных гриппом A/H1N1, осложненным пневмонией // Цитокины и воспаление. - 2013. - №1-2. - С. 66-71.
16. Клинические особенности внебольничных пневмоний, осложнивших грипп А(H1N1)/09 / А.В. Говорин, А.П. Филев, Е.Н. Романова, О.М. Серебрякова [и др.] / под ред. Г.Г. Онищенко // Организация и проведение противоэпидемических мероприятий в период эпидемии гриппа А(H1N1)/09 - в октябре - декабре 2009 г в Забайкальском крае. - Новосибирск: Наука, 2011. - 268 с.
17. Патент №2440577 Российская Федерация, МПК G01N33/48, G01N33/49 / Способ ранней диагностики вирусной пневмонии / Горбунов В.В., Говорин А.В., Лукьянов С.А., Романова Е.Н. // Заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия». - № 2010126238/15; заявл. 25.06.2010. - 8 с.
18. Случай успешной продленной ИВЛ у пациентки с пневмонией на фоне гриппа A/H1N1 (стационарное и амбулаторное ведение) / Е.Н. Романова, О.М. Серебрякова, А.П. Филев, А.В. Говорин // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Итоги эпидемии гриппа А/H1N1». - Чита, 2010. - С. 89-91.
19. Развитие острого респираторного дистресс-синдрома при пневмониях на фоне гриппа A/H1N1 / О.М. Серебрякова, Е.Н. Романова, А.П. Филев, А.В. Говорин // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Итоги эпидемии гриппа А/H1N1». - Чита, 2010. - С. 92-93.
20. Особенности клинической картины пневмоний на фоне гриппа A/H1N1 / А.П. Филев, О.М. Серебрякова, Е.Н. Романова, А.В. Говорин // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Итоги эпидемии гриппа А/H1N1». - Чита, 2010. - С. 96-98.
21. Особенности прогноза исхода заболевания у больных вирусными пневмониями при гриппе типа А/H1N1 / В.В. Горбунов, А.В. Говорин, С.А. Лукьянов, Е.Н. Романова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Итоги эпидемии гриппа А/H1N1». - Чита, 2010. - С. 69-72.
22. Синдром эндотелиоза у больных вирусными пневмониями при гриппе типа A/H1N1 / В.В. Горбунов, А.В. Говорин, С.А. Лукьянов, Е.Н. Романова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Итоги эпидемии гриппа А/H1N1». - Чита, 2010. - С. 125-128.
23. Прогностическое значение некоторых показателей при вирусных пневмониях во время пандемии гриппа А/H1N1 / В.В. Горбунов, А.В. Говорин, С.А. Лукьянов, Е.Н. Романова // Материалы II международной научно-практической конференции «Экология. Здоровье. Спорт». - Чита, 2010. - С. 116-119.
24. Романова Е.Н. Содержание TNFA и IFG у больных гриппом A/H1N1 и у реконвалесцентов через 6 месяцев / Е.Н. Романова, О.М. Серебрякова, С.А. Лукьянов // Материалы XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2011. - С. 282-283.
25. Романова Е.Н. Особенности течения ОРВИ в амбулаторных условиях в период эпидемии гриппа A/H1N1 / Е.Н. Романова, Е.А. Томина, Ю.Ф. Гатиятов // Материалы XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2011. - С. 228.
26. Рентгенологические особенности внебольничных пневмоний, осложнивших течение гриппа A/H1N1 / О.М. Серебрякова, Е.Н. Романова, А.П. Филев, Е.Б. Перевалова // Материалы XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2011. - С. 232.
27. Развитие ОПЛ/ОРДС у больных гриппом А/H1N1 / Е.Н. Романова, О.М. Серебрякова, А.В. Говорин, А.П. Филев // Материалы V Байкальской межрегиональной конференции. - Иркутск, 2011. - С. 13-15.
28. Содержание интерферона гамма при пневмониях у больных гриппом A/H1N1/ Е.Н. Романова, А.В. Говорин, С.А. Лукьянов, В.В. Горбунов // Материалы IV Съезда врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока. - Благовещенск, 2011. - С. 79-81.
29. Клинико-рентгенологические особенности реконвалесцентов после гриппа А/H1N1, осложненного пневмонией / Е.Н. Романова, А.В. Говорин // Забайкальский медицинский журнал. - 2011. - №3. - С. 51-52.
30. Грипп A(H1N1), осложненный пневмонией: прогнозирование течения и исхода заболевания / С.А. Лукьянов, А.В. Говорин, В.В. Горбунов, Е.Н. Романова // Сборник трудов XXI Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - Уфа, 2011. - С. 197.
31. Результаты наблюдения за реконвалесцентами после гриппа A/H1N1, осложненного пневмонией / С.А. Лукьянов, В.В. Горбунов, Е.Н. Романова, А.В. Говорин // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Итоги эпидемии гриппа А/H1N1», посвященной закрытию Всероссийского фестиваля науки. - Челябинск, 2011. - С. 18-21.
32. Содержание маркеров патологической активации эндотелия и провоспалительных цитокинов при пневмонии у больных гриппом A/H1N1 / С.А. Лукьянов, В.В. Горбунов, Е.Н. Романова, А.В. Говорин // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Итоги эпидемии гриппа А/H1N1», посвященной закрытию Всероссийского фестиваля науки. - Челябинск, 2011. - С. 18-21.
33. Некоторые показатели периферической крови у больных гриппом A/H1N1 / О.М. Серебрякова, Е.Н. Романова, А.П. Филев, Е.Б. Перевалова // Материалы VI Национального конгресса терапевтов. - М., 2011. - С. 200.
34. Романова Е.Н. Клинические особенности реконвалесцентов после гриппа A/H1N1, осложненного пневмонией / Е.Н. Романова, А.В. Говорин, О.М. Серебрякова // Материалы ХІХ Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2012. - С. 191.
35. Содержание в крови дефензинов нейтрофилов при пневмониях на фоне гриппа A/H1N1 / Е.Н. Романова, А.В. Говорин, В.В. Горбунов, С.А. Лукьянов // Забайкальский медицинский журнал. Материалы научно-практической конференции с международным участием «Болезни органов дыхания: от ребенка к взрослому». - Чита, 2012. С. 53-55.
36. Особенности пневмоний при гриппе A/H1N1 по данным лучевых методов исследования / О.М. Серебрякова, Е.Н. Романова, А.В. Говорин, А.П. Филев // Забайкальский медицинский журнал. Материалы научно-практической конференции с международным участием «Болезни органов дыхания: от ребенка к взрослому». - Чита, 2012. - С. 56-58.
37. Романова Е.Н. Катамнестическое исследование пациентов, перенесших пневмонию на фоне гриппа A/H1N1 / Е.Н. Романова, А.В. Говорин, О.М. Серебрякова // Забайкальский медицинский журнал. Материалы научно-практической конференции с международным участием «Болезни органов дыхания: от ребенка к взрослому». - Чита, 2012. - С. 55-56.
38. Микрофлора дыхательных путей при пневмонии на фоне гриппа А/H1N1 / Е.Н. Романова, А.В. Говорин, О.М. Серебрякова, А.П. Филев // Материалы III съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 2012. - С. 92.
39. Маркеры повреждения мышечной ткани при гриппе A/H1N1, осложненном пневмонией / С.А. Лукьянов, В.В. Горбунов, Е.Н. Романова, А.В. Говорин [и др.] // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции «Профилактика гриппа и острых респираторных инфекций». - Челябинск, 2012. - С. 12 -13.
40. Романова Е.Н. Полиморфизм генов цитокинов у больных гриппом A/H1N1, осложненным пневмонией / Е.Н. Романова, А.В. Говорин // Материалы ХХІІ Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2012. - С. 195.
41. Содержание Ig A, M, G при пневмониях на фоне гриппа A/H1N1 / Е.Н. Романова, А.В. Говорин, В.В. Горбунов, С.А. Лукьянов // Материалы ХХІІ Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2012. - С. 195-196.
42. Endothelial damage markers in patients with pandemic influenza A (H1N1/09) / Sergei Lukyanov, Anatoly Govorin, Vladimir Gorbunov, Elena Romanova // Annual Congress European Respiratory Society. Vienna, 2012. European Respiratory Journal. - Vol. 40. - Sup. 56. - P.2544.
43. Early diagnosis and causal treatment of pneumonia associated with pandemic influenza A (H1N1) virus / Sergei Lukyanov, Vladimir Gorbunov, Anatoly Govorin, Elena Romanova [et al.] // Annual Congress European Respiratory Society. Vienna, 2012. European Respiratory Journal. - Vol. 40. - Sup. 56. - P.568.
44. Анализ этиотропной терапии пациентов с гриппом A/H1N1 осложненным пневмонией / Е.Н. Романова, А.В. Говорин, О.М. Серебрякова, А.П. Филев // Материалы I съезда терапевтов Забайкальского края. - Чита, 2013. - С. 175-177.
45. Повреждение мышечной ткани при гриппе А/H1N1/09 / Е.Н. Романова, А.В. Сепп, А.В. Говорин, С.А. Лукьянов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 60-летию Читинской государственной медицинской академии. - Чита, 2013. - С. 145-146.
46. The damage of skeletal muscles due to A (H1N1v) virus / Sergei Lukyanov, Vladimir Gorbunov, Anatoly Govorin, Elena Romanova // Annual Congress European Respiratory Society. Vienna, 2013. European Respiratory Journal. - Vol. 40. - Sup. 56. - P.4401.